A biológus rendet tett: a HPV-oltás véd, pont — Ön tudja, melyik típust érdemes kérni?

"Mindent megosztok, amit a tudok a humán papillómavírusról és a megelőző védőoltásról" - közösségi viták helyett bizonyítékok egy biológustól.

A napokban újra előkerült a HPV oltás fontossága. "A Vakcinainfós poszt alatt rengeteg jó kérdés és hasznos infó jött elő, élmény volt olvasni, javaslom mindenkinek" - osztotta meg véleményét közösségi oldalán a Gondolatok egy biológustól bloggere Tauber Zsófia biológus, aki mint írta, közkívánatra leült és megpróbált leírni mindent, amit érdemes tudni a humán papillómavírusról és a megelőző védőoltásról. Miről olvashat pontosan?

• A HPV vírusról és az onkogenezisről
• A HPV elleni védőoltásról
• Az oltási sémáról
• Mennyire hatásos a HPV elleni oltás? Mennyire biztonságos?
• Kinek ajánlott a HPV oltás és mennyibe kerül?

"A HPV (humán papillómavírus) egy rendkívül széles körben elterjedt vírus és a gyakorlatban gyakran inkább a típusairól beszélünk (pl. HPV16, HPV18). Ennek a besorolásnak az alapját az adja, hogy a HPV-vírus külső burkát alkotó, L1-nek nevezett kapszidfehérjét kódoló gén változatai alapján elkülöníthetőek genetikai vonalak. Ez azért is praktikus, mert ez összefügg a klinikai kockázattal: vannak alacsony kockázatú (pl. 6, 11) és magas kockázatú (pl. 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) típusok.

A HPV-vel szinte minden szexuálisan aktív ember találkozik élete során, egyes becslések szerint az emberek 80–85%-a megfertőződik valamikor. Közvetlen érintkezéssel, főleg szexuális úton terjed: nemcsak khm, hagyományos aktussal, hanem bőr-bőr, nyálkahártya-nyálkahártya érintkezéssel is átadható, sőt ritkán akár közös használatú tárgyak révén is (itt nem a teáskancsóra gondolok, de ha mégis, akkor sem ítélkezem).

Egy picit itt álljunk meg, gondoljuk ezt végig és fordítsuk le diplomatikusról emberre: a gyakorlatban mit jelent ez?

Először is azt, hogy a HPV az összes nyíláson terjedhet. (Márminthogy azokkal, amiket szexuális célra felfedeztek általában az emberek. Fülre nincs adatom, bocsi.) Az óvszer kiváló, de mivel nem a fejünknél kezdődik és a lábujjanknál van vége, nem véd 100%-ban és a fedetlen területekről (gáttájék, szeméremtest, herezacskó) átjuthat a vírus. Óvszert különben is vajmi kevesen használják mondjuk orálhoz, így lehet ez a HPV terjedésének egyik prominens szereplője. Ha éppen nem a dingdong ezen nemes tevékenység tárgya, akkor létezik a orál dam vagy a fogászati gát vagy kofferdam (latex lap, amit a fogorvosok használnak eredetileg, de alkalmazható ilyen célra is), ami amúgy a szakirodalom szerint többet véd(ene), mint amennyire nehéz elképzelni szituációban. Szomorú hírek ezek.

Az említett alacsony rizikójú HPV-k többnyire jóindulatú elváltozásokat okoznak, például nemi szervi szemölcsöket (kondilóma) vagy a ritka légúti papillomatózist. Ezek kellemetlenek lehetnek, a szemölcsök kezelése hosszadalmas, kiújulhatnak, de attól jóindulatúak, hogy nem vezetnek rákhoz, szóval csak olyan jóindulatúan lesznek kellemetlen dudorok a húhánkon. (A 6-os és 11-es típus felel a nemi szemölcsök ~90%-áért.)

A magas rizikójú HPV-k (legalább 12 ismert típus: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) viszont rosszindulatú rák kialakulásához vezethetnek. Améhnyakrákos esetek csaknem 100%-ában kimutatható valamely magas rizikójú HPV kóroki szerepe, leggyakrabban a 16-os vagy 18-as típusé.

A HPV nem csak méhnyakrákot tud okozni

Ez nem újdonság, azt mindenki kívülről fújja, hogy méhnyakrákot okozhat a HPV, viszont azt, hogy más rákokat is tud okozni, tapasztalataim szerint kevesebben tudják és elég gyakori tévhit, hogy a vírus csak a nőket veszélyezteti. Való igaz, a méhnyakrák a legismertebb HPV-okozta daganat (világszerte ~530 ezer új eset és 270 ezer halálozás évente (1)), de korántsem az egyetlen.

A HPV okozza a daganatos megbetegedések összességében is kb. 5%-át világszerte, és ezek egy része férfiakat is érint. Ide ugyanis nemcsak a méhnyakrák, a hüvelyrák és szeméremtesti rák tartozik, de a hímvesszőrák, a végbél- és végbélnyílás körüli rákok, a fej-nyaki daganatok, különösen torok- és mandularákok is.

Fontos kiemelni, hogy a fej-nyaki (oropharyngealis) daganatok előfordulása ugrás­szerűen nő a fiatalabb férfiak körében az utóbbi évtizedekben, méghozzá jórészt a HPV miatt (2). Egyes nyugati országokban már gyakoribb a HPV-hoz köthető torokrák a férfiaknál, mint a méhnyakrák a nőknél (3).

1. rész: A vírus és az onkogenezis, amikor valami tényleg beépülhet

Sir Austin Bradford Hill (1897–1991), brit statisztikus az egyik úttörő volt a bizonyítékokon alapuló orvoslás alapköveinek letételében. A neve onnan lehet ismerős, hogy Dollal ők voltak azok a gazemberek, akik elvették az emberiségtől a bűntudatmentes dohányzás lehetőségét és bizonyították a tüdőrák és a dohányzás közötti oksági összefüggést (4), ezen kívül pedig még arra is volt ideje, hogy megfogalmazza a Hill-féle oksági kritériumokat (5). Ez arról szól, hogy hogyan lehet epidemiológiai vizsgálatban arra következtetni, hogy egy bizonyos tényezőnek való kitettség (expozíció) valóban okoz valamilyen hatást, és nem csak más okból járnak együtt.

Bradford Hill 9 követelményt fogalmazott meg ehhez:

1. 1 az összefüggés erőssége (erősebb összefüggés valószínűbb, hogy okozati),
2. 2 konzisztenciája (sok, különböző populációban ugyanazt látjuk),
3. 3 specificitása,
4. 4 időbelisége (az expozíció megelőzi a betegséget),
5. 5 dózis-válasz/biológiai gradiens (erősebb expozíció nagyobb hatással jár együtt),
6. 6 biológiai plauzibilitás,
7. 7 koherencia a meglévő tudással,
8. 8 kísérleti bizonyíték (pl. beavatkozás hatására csökken a kockázat),
9. 9 analógia (okozatiság más, hasonló esetben).

Hill maga is hangsúlyozta, hogy ezek nem „checklist-szabályok”, és szinte csak a temporális sorrend tekinthető „elengedhetetlennek”. Ezt az egészet csak azért akartam leírni, hogy el tudjam mondani, hogy hogyan lettünk olyan biztosak abban, hogy a HPV valóban tumoros megbetegedéseket okoz és nem csak utána történik véletlenül, de hozzá nem kapcsolódóan.

Mert az nem vita tárgya, hogy a HPV jelen van szinte minden méhnyakrákos esetben, de honnan tudjuk, hogy az a kiváltó ok? Hülye példa, de öngyújtó is igen gyakran van tüdőrákosoknál, mégsem kiváltó oka a betegségnek.

A klasszikus oksági (Hill-féle) kritériumok és a molekuláris bizonyítékok a HPV és a rák esetében egyszerre teljesülnek

Haladjunk sorban.

1. 1 A kapcsolat erőssége: HPV-fertőzöttek körében 50-100-szor gyakoribb a méhnyakrák (6), mint a HPV-vel nem fertőzöttek körében. Ez gyakorlatilag a legmagasabb érték amit bármilyen rákra és bármilyen expozícióra valaha leírtak (összehasonlításképp, a dohányzás és a tüdőrák között kb. 10-szeres ez a szorzó).
2. 2 Konzisztencia: az előbbi összefüggés a legkülönfélébb helyeken, időpontokban és módszerekkel készült vizsgálatoknál is hasonlónak adódott.
3. 3 Specificitás: ez rákoknál kevésbé értelmezhető.
4. 4 Időbeliség: a tartós magas kockázatú HPV fertőzés évekkel megelőzi a rákot (7), ez nem csak keresztmetszeti módon látszik, tehát, hogy a fertőzés fiatalkorban a leggyakoribb, a rák pedig később, hanem az egyéni utánkövetéses vizsgálatokból is.
5. 5 Dózis-hatás összefüggés: egy rákra és egy vírusra ez kevésbé értelmezhető.
6. 6 Biológiai plauzibilitás és
7. 7 koherencia: az állatkísérletekből, in vitro kísérletekből származó eredményekkel koherens az okozatiság HPV és a rák között.
8. 8 Kísérleti bizonyítékok: állatmodellben kísérletileg is kiváltható papillómavírus-fertőzéssel szemölcs és rák.
9. 9 Analógia: ezt ma már kevéssé tartjuk fontosnak, de lehet analógiát hozni (például: más vírus, így a hepatitis B vírus is okozhat rákot). Mindent egybevetve a HPV a méhnyakrák szükséges oka ( 8 ), perzisztáló HPV nélkül a betegség nem alakul ki. Ezt nemcsak az epidemiológia, hanem patomechanizmus is alátámasztja, vagyis ha menő akarsz lenni a haverok előtt akkor azt mondod, hogy van biológiai plauzabilitása

Amikor egy magas kockázatú HPV megfertőz egy sejtet (pl. a méhnyak hámsejtjeit), a vírus beépülhet a sejt genetikai állományába, de az is lehet, hogy kromoszómán kívüli DNS-ként létezik és huzamosan megmarad így. Ez persze nem minden fertőzésnél történik meg, a legtöbb esetben a vírus nem marad tartósan, az immunrendszer kiirtja. Ez még azzal együtt is igaz, hogy a HPV az ő szemszögéből elég ügyes stratégiát követ: nem legyőzni igyekszik az immunrendszert, hanem elkerülni a vele való találkozást.

Nem csap nagy zajt, képes a molekuláris „itt sem vagyok”-ra

HPV fertőzésben például nincs virémia, tehát a vírus nem jelenik meg a vérkeringésben (9), a vírus bizonyos fehérjéi az interferon válaszunkat célzottan gátolják (10, 11), emellett képes még az idegen DNS szenzorainkat is lecsendesíteni (11, 12) és nem elég, hogy kevesebb antigén prezentáló sejt jut a helyszínre (13) még az odajutókban is bizonyos mértékig gátolja az antigén prezentációt (11). És így történhet, hogy évekre a sejtben tud maradni, emiatt ahogy a sejt osztódik, egyre többen jelen lesz. A vírus bizonyos génjei (úgynevezett onkogénjei) pedig folyamatosan termelődni fognak az érintett sejtekben. Közülük két fehérje különösen hírhedt: E6 és E7. Ezek az onkoproteinek szó szerint kikapcsolják a sejt védekezési „fékeit”.

Az E6 fehérje azért veszélyes, mert a sejt egyik fő tumor-szuppresszor (daganatmegelőző) fehérjéjét, a p53-at lebontja és inaktiválja. A p53-at gyakran a „genom őrangyalának” is nevezik, mert normálisan segít kijavítani a DNS-hibákat, vagy, ha a sejt súlyosan károsodott, beindítja a sejt halálát (nehogy rákossá váljon). Nem szeretném itt azt mutatni, hogy csak a p53 az istencsászár és az egyetlen mindenható, úgyhogy itt a korábbi rákról írt posztom, mert semmi sem ennyire egyszerű azért a testünkben.

Kapcsolódó cikk

Mi az a turbórák, létezik-e egyáltalán, és ha igen, miért nem? Ez a biológus válasza

De a lényeg az, hogy az E6 megakadályozza, hogy a p53 végezze a dolgát, így a fertőzött sejtben sokkal szabadabban felhalmozódhatnak a genetikai hibák.

Közben az E7 fehérje a másik fontos „fékfehérjét”, a Rb (retinoblastoma) fehérjét támadja meg. Az Rb normálisan a sejt növekedését kontrollálja úgy, hogy gátolja a túlzott sejtosztódást. Az E7 azonban hozzákötődik az Rb fehérjéhez és ezzel kiiktatja annak funkcióját. Ennek hatására a sejt korlátlanul tud osztódni, mintha padlógázt nyomnánk egy olyan vonaton, amin nincsen fék. Ráadásul az E7 közvetett módon a p53 működését is tovább rontja, több útvonalon is beavatkozva a sejt ciklusába (14).

E két onkoprotein együttműködése tulajdonképpen átprogramozza a gazdasejtet: az folyamatosan osztódik, nem pusztul el, és idővel olyan rosszindulatú sejtekké alakulhat, ami áttöri a normál szöveti határokat, vagyis kialakul a rák. Ez a folyamat lassú: általában 10-15 év (vagy még hosszabb idő) is kell a jelen lévő HPV-fertőzésnek, mire invazív daganat fejlődik ki.

Közben rákmegelőző állapotok (például a méhnyakon CIN léziók) alakulhatnak ki, melyeket szűréssel, időben felismerve el lehet távolítani, megelőzve a rákot. A CIN (cervical intraepithelial neoplasia) a méhnyak laphámjának kóros sejt­szaporulata, amelyet szövettanon értékelnek, ha a citológia eltérést jelez. A CIN nem invazív rák: a kóros sejtek csak a hámrétegben vannak jelen; de ha áttörik az alaphártyát, akkor az már invazív carcinoma. Három kategória van,

1. 1 a CIN1 az enyhe dysplasia, ami gyakran spontán visszafejlődik.
2. 2 A CIN2 a közepes dysplasia,
3. 3 a CIN3 pedig a súlyos dysplasia, ahol a hámvastagság több, mint ⅔-a érintett (15).

Ezért is fontos a méhnyakszűrés a nők számára (egyébként akkor is, ha oltott a páciens, de erről még később).

Ma már tudjuk, hogy az okozati összefüggés a fej-nyaki laphámtumorokra is teljesül (16). A Hill-kritériumok itt is megvalósulnak, ezért mondjuk azt, hogy a HPV _okozza_ ezeket a laphámrákokat, nem csupán összefügg velük, vagy véletlenül következik utánuk.

2. rész: A HPV elleni védőoltás

Jelenleg háromféle HPV elleni vakcina létezik a világon, melyek a kórokozó különböző típusai ellen nyújtanak védelmet:

1. 1 Kétkomponensű (bivalens) vakcina: Cervarix, a HPV 16 és 18 típusok ellen véd.
2. 2 Négykomponensű (kvadrivalens) vakcina: Silgard (más néven Gardasil), a HPV 6, 11, 16, 18 ellen véd.
3. 3 Kilenckomponensű (nonavalens) vakcina: Gardasil 9, a HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 típusok ellen ad védelmet.

Magyarországon régebben a Cervarix (2 komponensű) volt elérhető, jelenleg a Gardasil 9 (9 komponensű) érhető el. Az iskolai oltási programban 2014-től kezdve először a Cervarixot használták a 7. osztályos lányok oltására, majd 2018-tól áttértek a Gardasil 9-re, és 2020 óta kiterjesztették a programot a fiúkra is.

A Gardasil 9 jelenleg a „legmodernebb” vakcina, amely hét magas kockázatú HPV-típus és két alacsony kockázatú típus ellen ad védelmet. Ezzel a méhnyakrákok ~90%-át okozó HPV-típusok ellen védettség szerezhető. Fontos tehát látni, hogy ez nem 100% (ami nem meglepő, tekintve, hogy a HPV-nek közel 200 típusa van), emiatt szükséges a rendszeres szűrés oltottaknál is, hiszen a maradék néhány százaléknyi esély a rákra megmarad.

A HPV-vakcinák mind úgynevezett vírus-szerű részecskéket (VLP) tartalmaznak

Ez azt jelenti, hogy nem magát a vírust juttatják be, hanem csak annak egy ártalmatlan „utánzatát”. Konkrétan az történik, hogy a HPV külső burkának egy fehérjéjét (az emlegetett L1 kapszidfehérjét) állítják elő laboratóriumi sejtvonalak segítségével. Ezt úgy érik el, hogy a kívánt fehérje genetikai kódjával megkínálják őket, a sejtek pedig szorgosan legyártják azt, a kész fehérjék pedig „összepattannak” egy üres vírusburokká – ezek a VLP-k, amik úgy néznek ki, mint egy vírus, de nem tartalmaznak vírus-DNS-t, így nem fertőzőek.

A gyártás végén csak a fehérjéket tartjuk meg: többlépcsős tisztítással (szűrés, kromatográfia) eltávolítunk minden sejtmaradékot, DNS-t stb. A kész VLP nem „él”, nem tud szaporodni, nem fertőz, az immunrendszert viszont kiválóan betanítja a valódi HPV (burkának) felismerésére. Az oltóanyagban tehát nincs sem élő vírus, sem legyengített, sem inaktivált: csak a tisztított fehérjeburok.

Amikor ezt beadjuk, a szervezet immunrendszere felismeri idegenként a VLP-ket, és ellenanyagokat termel ellenük. Emiatt később, ha valódi HPV-vel találkozik, az addigra jelenlévő antitestek azonnal semlegesítik a vírust, azáltal, hogy a szervezet megtámadja a burkát, mielőtt az még sejtekbe jutna és fertőzést okozna. Így a vírus nem tud tartósan megtelepedni, és nem lesz ideje rákkeltő folyamatokat beindítani.

3. rész: Az oltási séma

Az adagok száma attól függ, milyen életkorban kezdjük el az oltási sorozatot. A jelenlegi szakmai ajánlások és vizsgálatok szerint fiatalabb korban kevesebb dózis is elégséges az erős immunválaszhoz: 9 és 14 éves kor között (tehát 14. szülinapig bezárólag) 2 adag oltás ajánlott. Az első dózis után 6 hónappal adják a másodikat. 15 éves kortól felfelé 3 adag szükséges. A szokásos ütemezés 0. hónap (első oltás időpontja), 1-2 hónap múlva a második oltás, majd az elsőtől számított 6. hónapban a harmadik.

Miért van különbség? A fiatalabb szervezet immunrendszere általában jobb válaszreakciót ad kevesebb antigénre is, ezért lehet elegendő a két dózis kamaszkor előtt. Ezt klinikai vizsgálatok is igazolták: a 2-dózisos séma megfelelő antitestszintet eredményez a 9-14 éveseknél, hasonlót a 3-dózisos felnőtt adagéhoz. 15 év felett viszont már szükség van a háromszori oltásra a kellő immunmemóriához.

4. rész: Mennyire hatásos a HPV elleni oltás? Mennyire biztonságos?

Röviden: nagyon. Hosszabban… Nos az, hogy honnan tudjuk, hogy hatásos és biztonságos a HPV oltás, igazából bármelyik oltás kapcsán feltehető kérdés. Általánosságban az első ötlet az, hogy fogjunk egy halom oltott embert és egy halom olyat, aki nem kapott oltást, majd hasonlítsuk őket össze valamilyen kimenet – szép szóval: végpont – tekintetében.

Így mellesleg módszertani szempontból nincs is különbség a hatásosság és a biztonság vizsgálata között, egyszerűen az az eltérés, hogy mit választunk vizsgált kimenetnek:

• ha azt a betegséget, ami ellen az oltásnak védenie kell, akkor a hatásosságot vizsgáljuk,
• ha valamilyen más betegséget, potenciális mellékhatást, akkor a biztonságosságot.
• Ha a megcélzott betegségből kevesebb van az oltottak között, akkor az oltás hatásos, ha nem, akkor nem az.
• Ha egy másik betegségből ugyanannyi van az oltottak között, akkor az nem mellékhatás, ha több van az oltottak között, akkor az.

Az egész logika elég kézenfekvő, de iszonyú fontos észrevenni, hogy van egy kritikus, és a fentiekben ki nem mondott pontja, amin az egész következtetés alapszik: az, hogy az oltott és az oltatlan csoportok _kizárólag_ az oltás tényében térnek el.

• Ha ez nem így van, akkor nagyon nagy a baj, mert az egész okfejtés bukik.
• Ha két csoportot hasonlítunk össze úgy, hogy azok több tekintetben is eltérnek egymástól, akkor ha találunk is különbséget, nem tudhatjuk, hogy az melyik eltérés miatt van.

Ezt a problémát szokták angol szóval confounding-nak nevezni (17) . Tehát csak akkor lehetünk biztosak abban, hogy a tapasztalt különbséget egy adott eltérés okozza, ha az az egyetlen eltérés.

Ezen kívül még a véletlen ingadozás okozhat nem valódi hatást. Ugyanúgy, ahogy egy szabályos pénzérmét 100-szor feldobva sem biztos, hogy _pont_ 50 fejet és 50 írást dobunk, egy hatástalan oltás esetén sem biztos, hogy pontosan ugyanannyi ember fog megbetegedni az oltott és a kontroll csoportokban. Lehet, hogy az oltott csoportban kevesebb a megbetegedés, de nem azért, mert az oltás hatott, hanem a véletlen ingadozás miatt, ahogy szabályos pénzérmével is lehet, hogy csak 47 fejet dobunk, pusztán a véletlen folytán.

Hasonlóképp, ha egy potenciális mellékhatásból több fordul elő az oltott csoportban, az sem jelenti feltétlenül azt, hogy az egy valódi mellékhatás, lehet a dolog a véletlen műve is, ahogy dobhatunk 54 fejet is szabályos pénzérmével.

Én most erről nem fogok többet beszélni, mert ennek a kezelésére van egy elég standard biostatisztikai eszköztár (18), itt most elég annyit tudni, hogy ha valahol a „szignifikáns" szó előfordul, akkor ez erre utal: arra, hogy a különbség olyan nagy, amit már nem tudunk be a véletlen ingadozásnak. Mintha a pénzérmével 90 fejet dobnánk, és erre azt mondjuk, hogy „nem hisszük" (ami nem ugyanaz, mint hogy kizárt lenne!), hogy az egy szabályos pénzérme volt. Ha az oltás „szignifikánsan csökkentette" a betegség előfordulását, az azt jelenti, hogy olyan nagy a csökkenés, ami már túlmutat a véletlen ingadozáson, és azt gondoljuk, hogy valódi hatás van mögötte.

A nyilvános és ingyenes biostat tanítás törekvéseim utolsó pontja az, hogy az egyik megoldás a confounding problémájára az, ha toborzunk embereket egy klinikai vizsgálathoz, majd pénzfeldobással sorsoljuk őket a két csoport valamelyikébe. Ezt randomizációnak hívják, és azért hihetetlen nagy a jelentősége, mert így – és csak így – biztosítható, hogy a két csoport között ne legyen _semmilyen_ más szisztematikus eltérés az oltás tényén kívül. A fentieket mind Ferencitől tanultam, tanuljatok ti is tőle

Manapság szinte minden gyógyszer esetében kötelező a törzskönyvezés előtt a hatásosságát és biztonságosságát randomizált, kontrollált kísérlettel igazolni. Ez alól a HPV-vakcinák sem kivételek (19): az elsőként törzskönyvezettek közül a kétkomponensű oltást (Cervarix) a PATRICIA (20, 21) és a CVT (22, 23) fantázianevű kísérletekben próbálták ki, a négykomponensű oltást (Gardasil) pedig a FUTURE-I és a FUTURE-II (24-26) vizsgálatokban. Ezek mind randomizált, kontrollált vizsgálatok voltak, mégpedig hatalmas méretűek: a PATRICIA-ba nagyjából 18 500 alanyt vontak be, a CVT-be 7 500-at, a FUTURE-I-be 5 500-at, a FUTURE-II-be 12 ezret.

A hatalmas létszámon kívül még egy dolgot emelnék ki: a nagyon hosszú utánkövetést. Mindegyik klinikai vizsgálat esetében nagyjából 4 évig (!) tartott az utánkövetés: a PATRICIA esetében 44 hónap volt az átlagos utánkövetési idő, a CVT-nél 50 hónap, a két FUTURE vizsgálatban pedig 43 hónap.

Ezt csak azért is mondom, hogy szokott jönni, hogy „a vakcinákat csak pár tucat emberen próbálták ki", meg „csak egy-két hónapig követték után, hogy mi történik", hát rohadtul nem. (Amúgy készültek menet közbeni, szép szóval interim kiértékelések is (27): amikor elég információ gyűlt össze a kellően biztos döntéshez – ennek a küszöbét előre, még a vizsgálat megkezdése előtt meghatározták – akkor hoztak döntést az oltás törzskönyvezéséről, de fontos, hogy ettől még az eredeti randomizált, kontrollált csoportok utánkövetését befejezték.)

És mire jutottak ezek a vizsgálatok?

Nézzük először a hatásosságot. Itt rögtön egy kitérővel kell kezdenem: mi legyen a végpont egy HPV elleni oltásnál, ha a hatásosságot vizsgáljuk? A kérdés elsőre banálisnak tűnhet, ez egy HPV elleni oltás, akkor nyilván a HPV. Mi itt a kérdés? Hát az, hogy önmagában a HPV-pozitivitás az nem egy páciens számára releváns kimenetel: attól magában nem lesz semmiféle bajom, hogy a HPV tesztemhez az van odaírva, hogy „pozitív".

És valóban, ha meggondoljuk, végső soron a HPV-oltást tényleg nem azért adjuk, hogy mi legyen a tesztre írva, hanem azért, hogy az oltott alany ne legyen rákos. Tehát akkor a jó végpont mondjuk a méhnyakrák előfordulása? (Mint láttuk, nem csak ez ellen véd, innentől csak az egyszerűség kedvéért mondom ezt.) Az a baj, ez meg a ló másik oldala. _Elvileg_ valóban ez lenne a legszuperebb (erre szokták azt mondani, hogy kemény végpont (28), az alany számára igazán fontos, valódi kimenet), csak mi a probléma? Az amit korábban írtam, hogy ennek a kialakulása nemhogy éveket, de simán évtizedet vesz igénybe...!

Ilyen hosszú klinikai kísérletet nagyjából lehetetlen megszervezni (és most arról nem beszéltem, hogy ha lehetne is, akkor ennyi ideig nem kapnának meg egy potenciális életmentő vakcinát emberek). Alig van klinikai kísérlet, ami 5 évnél hosszabb utánkövetésű lenne (29).

Akkor legyen mégis inkább a HPV-pozitivitás, _de_ azzal a hozzáfűzött kitétellel, hogy feltételezzük, hogy ha abban javulást érünk el, az majd maga után vonja a javulást a valódi, kemény végpontban is? (Csak épp gyorsabban kiderül.) Na, ez már egy jó logika, az ilyet szokták úgy hívni, elég logikus elnevezéssel, hogy helyettesítő végpont (30). A dolog jól hangzik, csak az a baj, hogy ezzel behozunk egy feltételezést: azt, hogy a helyettesítő végpont megjavítása _tényleg_ maga után vonja (majd, később) a valódi, kemény végpont javulását is.

Ami egy feltételezés, voltak már a történelemben pofáraesések abból, hogy nem teljesült (31). Éppen ezért a fenti HPV kísérletek mind egy középutas megoldást választottak: nézték a HPV-pozitivitást is, de nézték a szemölcsök, illetve a CIN elváltozások előfordulását is. Ez egyfajta „közepesen kemény" () végpont, ami egy jó kompromisszum: jóval közvetlenebb az összefüggése a rákkal, mint a HPV-pozitivitásnak, így kevésbé erős feltevésekre van szükség (az sokkal nyugodtabban feltehető, hogy ha valami csökkenti a CIN léziók, pláne a 3-as előfordulását, az csökkenteni fogja a méhnyakrák előfordulását is), de közben kivitelezhető idő és beteglétszám mellett megvizsgálható.

Ennyi felvezetés után nézzük most az eredményeket!

Nem megyek végig az összes kutatáson, mert már így is ezer oldalt írtam, meg egyébként sem telefonkönyvet akarok gyártani, inkább megmutatom egy példán az eredmények értelmezését. Legyen ez a példa a FUTURE-vizsgálatpár (25). Ebben összesen 17 622 alany vett részt, közülük 9 296 volt HPV-negatív a vizsgálat elején. (Ez azért fontos, mert ahogy írtam is korábban, a vakcina nem gyógyító jellegű: azoknál kell, hogy hasson, akik nem fertőzöttek még.) Ebből a 9 296-ból 4 616 kapott oltást, 4 680 tartozott a kontroll-csoportba. Lássuk az eredményeket!

A 4616 oltott közül 3-nak lett olyan törzs által okozott CIN1 léziója, ami ellen a vakcinának védenie kell, a 4 680 kontroll közül 136-nak (97,8%-os hatásosság). Az oltottak közül 0-nak lett ilyen típusú CIN2 léziója, a kontrollok közül 48-nak (100,0%-os hatásosság). Végezetül az oltottak közül 0-nak lett ilyen CIN3 léziója, a kontrollok közül 41-nek (100,0%-os hatásosság). Ha az összes alanyt nézzük, tehát nem csak az oltáskor HPV-negatívakat, akkor a hatásosságok így alakultak: CIN1 ellen 69,0%, CIN2 ellen 54,8%, CIN3 ellen 45,3%. Fontos megérteni a különbséget az előbbi 100% körüli, és ezen nagyjából 45-70%-os hatásosságok között: az előbbi csak azokat tartalmazza, akiknél az oltásnak hatnia kell, az utóbbiban benne vannak azok, ahol nem is várjuk, hogy hasson.

Felmerül a kérdés, hogy akkor mi értelme ez utóbbi számoknak?

Nos, itt lényegében az a kérdés, hogy milyen oltási programot feltételezünk. Ha a szexuális élet megkezdése előtt oltjuk a lányokat, akkor az előbbi, 100% körüli számok a relevánsak, hiszen a hetedik osztályosok azért vélhetően túlnyomórészt HPV-negatívak. Az utóbbi számok lehetnek érdekesek akkor, ha mondjuk egy szexuálisan aktív felnőtt nőket megcélzó oltási programban gondolkozunk (amiben előzetes tesztelés nélkül részt vehet mindenki).

A másik számolási lehetőség, hogy csak a HPV-negatívak körében nézzük a hatásosságot, viszont nem szorítjuk meg magunkat azokra a típusokra, amik ellen az oltásnak védenie kell. Így nézve a hatásosságok: CIN1 ellen 29,7%, CIN2 ellen 42,9%, CIN3 ellen 43,0%. Erre megint lehet azt mondani, hogy nincs értelme, hiszen ebbe belemérjük azokat az elváltozásokat is, amiknél az oltás maga sem állítja, hogy véd ellenük, de annyiban talán mégis érdekes lehet, hogy informál arról, hogy az összes lézióban milyen csökkenést várhatunk az oltási programtól. (Természetesen lehet úgy is számolni, hogy minden alany, a HPV-pozitívak is, és minden lézió, ez esetben az oltás hatásossága már csak 10-20%, de ez érthető is.)

Még egyszer megemlítem, hogy ezekben a vizsgálatokban nincs szó a méhnyakrákos esetek csökkenéséről, nem is lehet, hiszen még az extrém hosszú utánkövetésű, és nagy mintanagyságú kutatásoknak, amilyenek ezek voltak, sincs esélyük sem ezt felderíteni. Ez egyszerűen nem vizsgálható randomizált, kontrollált kísérletben, ehhez majd megfigyelés kell, de erről picit később.

Előtte jöjjön a biztonság! Mit tapasztaltak mellékhatások terén a több tízezer alany 4 év hosszú utánkövetése alatt?

Vegyük itt a PATRICIA vizsgálat adatait példának (21), csak hogy ne érhessen az a vád, hogy mindig ugyanazt mutatom. Először is tudni kell, hogy a biztonságosságra vonatkozó adatokat hogyan gyűjtötték: az oltás utáni 7 napban tételesen kellett jelenteni az alanyoknak, hogy bizonyos előre meghatározott mellékhatásokat (várható mellékhatások, például láz vagy fejfájás) tapasztaltak-e, és ha igen, milyen súlyosságút. Az oltást követő 30 napban tételesen jelenteni kellett minden nemkívánatos eseményt, beleértve a nem előre vártakat is.

Végül pedig a kutatás egész időtartama alatt jelenteni kellett minden súlyos nemkívánatos eseményt (definíció: olyan nemkívánatos esemény, ami halált okoz, vagy életveszélyes állapotot okoz, vagy kórházban ápolást tesz szükségessé vagy meglevő kórházi ápolást meghosszabbít, vagy maradandó fogyatékossággal jár, vagy veleszületett rendellensség az alany gyermekénél, ha a kutatás alatt szül), bármilyen újonnan kialakult krónikus betegséget (beleértve bármilyen újonnan kialakult autoimmun betegséget), bármilyen orvosilag jelentős eseményt (bármilyen olyan eseményt, ami orvosi ellátást igényel, a banális okok, például megfázás kivételével), valamint minden terhességet, és a terhesség esetén a kimenetelt.

Lássuk az eredményeket!

(Zárójel: ha valaki azt akarná mondani, hogy de biztos nem jelentették rendesen a nemkívánatos eseményeket, akkor felhívom a figyelmet, hogy ez egy randomizált, kettős vak vizsgálat volt, tehát ha nem jelentettek rendesen, az nem okoz torzítást, hiszen mindkét csoportot ugyanúgy érinti.) Először is, több dologról igazolódott, hogy mellékhatás, például az oltottak 42,0%-nak duzzadt meg az oltás helye, a kontroll csoportnál ugyanez csak 19,8% volt. Persze nem minden várható mellékhatás igazolódott be, például az oltottak 54,1%-ának volt fejfájása az oltást követő 7 napon belül, de ugyanez a szám 51,3% volt az kontrolloknál is. A 30 napos periódusban az oltottak 42,5%-a jelentett valamilyen nem előre várt nemkívánatos eseményt, ugyanez az arány a kontrolloknál 43,6% volt, tehát még nagyobb is

Végezetül a teljes 4 év alatt az oltottak 9,0%-a jelzett súlyos nemkívánatos eseményt, a kontrolloknál ugyanez 8,9% volt. Ebből 0,1%-ot ítéltek meg mindkét csoportban oltáshoz köthetőnek. (Felmerülhet a kérdés, hogy mégis hogyan lehet oltáshoz köthető nemkívánatos eseménye a kontrollcsoportnak.

A válasz az, hogy az oltáshoz köthetőséget elbíráló orvosok természetesen nem tudták, hogy az alany, akit kiértékelnek, oltott vagy kontroll, hogy ez ne befolyásolja a döntésüket, ezért a kontrollcsoportnál is ítélhettek valamit úgy, hogy azt okozhatta oltás is, ez magyarul véletlen egybeesés volt.) Orvosilag jelentős eseménye volt az oltottak 35,4%-ának, ugyanez a kontrolloknál 36,2% volt. Új krónikus betegsége lett az utánkövetés alatt az oltottak 3,1%-ának, ugyanez a kontrolloknál 3,3%.

Az oltottak 1,1%-ának lépett fel új autoimmun betegsége, a kontrolloknál ugyanez 1,0%. Végezetül az utánkövetés alatt meghalt az oltottak 0,11%-a, és a kontrolloknak 0,13%-a. E néhány tized százaléknyi különbségek egyike sem szignifikáns.

Muszáj egy kis kitérőt tennem: ez tökéletesen megmutatja, hogy mi a probléma az oltásbiztonság kommunikációja kapcsán

Ha valaki kiveszi ez utóbbi adatot, akkor simán mondhatja, hogy „a HPV-oltás klinikai vizsgálata során 10-en meghaltak az oltottak közül!!!44!!". Igen, így van, pontosan. A kontrollcsoportból meg 13-an...

Ez egy nagyon nehéz kommunikációs helyzet: lehet mondani, hogy tessék, az oltás után 10-en meghaltak, ha kellően lelketlen valaki, akkor mutogathat fekete keretes fényképeket, megkereshet gyászoló szülőket stb., nagyon nagy mélységek is vannak sajnos, és ebben a helyzetben baromi nehéz elmagyarázni, hogy bocs, de amúgy oltás nélkül meg 13-an haltak meg. (Mi a probléma magja? Ugye korábban úgy fogalmaztam, hogy ha valami nem mellékhatás, akkor _nem gyakoribb_ az oltottakban. De a „nem gyakoribb" nem azt jelenti, hogy nulla, hanem azt, hogy nem gyakoribb...!) És ez még a jobbik eset, mert itt van biztos adatunk arról, hogy hány halálozás volt oltás nélkül.

Nem klinikai vizsgálatban, hanem kontrollcsoport nélkül adatoknál, amiket gyakran használnak félrevezetésre, ezt sem tudjuk, úgyhogy ott muszáj úgy fogalmazni, hogy hányan haltak _volna_ meg oltás nélkül (amit nem ismerünk). És persze nem csak a halálról van szó, ez bármilyen más potenciális mellékhatásnál elmondható lenne. Hányszor látjuk azt, hogy “az oltás beadása után 10 gyerek is cukorbeteg lett!! Persze, nemattó’van!!”

Sokszor nehéz megmagyarázni, hogy ez önmagában még nem mond sokat, mivel nem tudjuk, hogy hányan lettek _volna_ cukorbetegek, _ha_ nem kaptak _volna_ oltást! 9-en? De az oltással ugye 10 lett – az oltás tényleg cukorbetegséget okozott. De ha oltás nélkül is 10-en lettek volna cukorbetegek, akkor az oltásnak semmi szerepe nem volt, ha meg 11-en, akkor az oltás még _véd_ is a cukorbetegség ellen...! Szóval a cukorbetegség ellen védő oltás mellett is lehetne mutogatni 10 gyereket, aki az oltás után lett cukorbeteg! Hát ez a nehezített kommunikációs pálya.

Végezetül nézzük a várandósságok adatait

Mindkét csoportban ugyanannyi teherbeesés történt, ezek közül az oltottak esetében 9,1% vetélt el, a kontrollcsoport esetében 8,6%; veleszületett rendellenesség fordult elő az oltottak esetében 0,8%-ban, az kontrollcsoportban 0,6%-nál; az újszülöttnek egyéb orvosilag jelentős kórképe volt az oltottaknál 0,4%-ban, a kontrollcsoportban szintén 0,4%-ban. E néhány tized százaléknyi különbségek egyike sem szignifikáns.

Ezek az információk álltak rendelkezésre a törzskönyvezés során elvégzett randomizált, kontrollált vizsgálatokból. De itt van a történet vége?

Egyáltalán nem. A randomizált, kontrollált vizsgálatok ugyan nagyon erőteljesek a confounding-tól való mentesség elvi lehetősége miatt, de nem jelentenek csodaszert. Egyrészt nem mindig lehet ilyet csinálni, már pusztán fizikai vagy etikai okokból sem. (Gondoljunk a „honnan tudjuk, hogy a HPV méhnyakrákot okoz?" kérdésre, amiről hosszasan meséltem.

Aligha lehet embereket randomizáltan megfertőzni HPV-vel és utána megnézni, hogy tényleg több lesz-e közülük méhnyakrákos, mint a kontrollcsoportból...!) De még ha lehet is csinálni randomizált, kontrollált kísérletet, mint ahogy a vakcinák esetében nagyon is lehet, akkor is vannak problémák. Az egyik kérdés a mintanagyság. Ez kísérletben mindig limitált a megfigyeléses vizsgálatokhoz képest.

Ahogy mondtam is, a 10-20 ezer, amit a HPV-vakcináknál alkalmaztak, hatalmasnak számít (29), ehhez képest megfigyeléses vizsgálatból van olyan a HPV-vakcinára, amiben 2,2 millió (!) alanyt vontak be (32). Szóval a 20 ezer már nagyon nagynak számít, de mégis, mi van egy olyan mellékhatással, ami minden 100 ezredik embert érinti...? Azt nem fogjuk észrevenni, még egy ilyen (hatalmas!) kísérletben sem! Szóval a limitált mintanagyság limitálja, hogy milyen ritka mellékhatást tudunk észrevenni.

A másik probléma az utánkövetési idő: szintén volt róla szó, hogy a 4 év nagyon-nagyon hosszú, sokkal több meg sem valósítható, na de mi van, ha egy mellékhatás csak 10 év múlva jelentkezik? Azt megint csak nem fogjuk így észrevenni! (Oltásoknál külön probléma az időbeli gyengülés kérdése: lehet bizonyos modellezésekkel előrejelezni, de igazán biztos információnk arról, hogy 10 év múlva mennyit gyengült az oltás adta védelem, csak 10 év múlva lesz...)

Szokták néha azt is mondani, hogy a kísérletben csak egy nagyon standardizált körülményt vizsgálunk, a „való élet"-re kérdés, hogy ez mennyire vetíthető rá. Ez ugyanúgy kérdés a hatásosság kapcsán is: vajon a kísérletben tapasztaltak mennyi működnek a valós körülmények között is?

Éppen ezért kell minden védőoltás esetén a törzskönyvezés után is (megfigyeléses) vizsgálatokat végezni, mind hatásosságra, mind biztonságra. Ez azért is szükségséges, mert ahogy az előbb szó volt róla, van, amit _csak_ így tudunk észrevenni. De közben ott van a másik oldal: a confounding. Ezt megfigyeléses adatoknál mindig kezelni kell (meg kell próbálni kezelni).

Szerencsére a HPV vakcina vonatkozásában számos ilyen megfigyeléses adatunk van. Ez igaz mind a hatásosságra, mind a biztonságra. Kezdjük a hatásossággal! Amint írtam, vannak szokásos epidemiológiai vizsgálatok (32), de ezen kívül folyamatosan nézik mind az immunválaszt, mind a klinikai végpontot, tehát, hogy a CIN léziók hogyan alakulnak oltottaknál.

Az emlegetett FUTURE-vizsgálatok alanyaira ma már 14 éves (!) utánkövetés is van a dán, izlandi, norvég és svéd egyesített adatok alapján (33), ezekből az derült ki, hogy a HPV-negatívan oltásra kerültek körében (több mint 2 ezer nő) még mindig nem fordult elő egyetlen, vakcinával megcélzott típus által kiváltott CIN3 lézió sem! Több mint 90%-uk még 14 év elteltével is szeropozitív, azaz az oltás adta védelem immunológiailag fennáll, nincs jele annak, hogy a védelem gyengülne (gondoljunk bele, a mai napig nem kellett ismétlő oltást ajánlani HPV-vakcinából).

Én most a FUTURE-t hoztam példának, de ma már a többi vakcinára is 10 év feletti utánkövetések vannak, hasonló eredményekkel (34-36). A dolog egy másik, meglehetősen kézenfekvő aspektusa, hogy ha ilyen hatásos az oltás, akkor látunk-e csökkenést az igazi (kemény!) végpontban, azaz javul-e a méhnyakrák-helyzet? Amilyen kézenfekvő első ránézésre, annyira zűrös valójában ez a kérdés.

A probléma ugyanis az, hogy a méhnyakrák alakulása egy sor egyéb tényezőtől is függ (szűrési program, be- és kivándorlás, szexuális viselkedés változásai, igen, már megint a confounding!), ezért nem nyilvánvaló, hogy mi a konkrétan vakcinának betudható hatás (37). Mindenesetre mára már az első ilyen eredmények is megjelentek, tehát, amik populáció szinten mutatják a méhnyakrák előfordulásának csökkenését az ideális időpontban, tehát fiatalon, HPV-negatívan oltott lányok esetén; van ilyen adatunk Dániából (38), Norvégiából (39) és Svédországból (40) is. Ezek az ideális időpontban oltott nők körében 40-80%-os méhnyakrák-előfordulás csökkenésről számolnak be.

Ami a biztonságosságot illeti, a megfigyeléses vizsgálatok itt is hatalmas (összességében millió feletti) létszámok hosszú utánkövetéssel való vizsgálatát tették lehetővé, persze a confounding problémájának árán. E kutatásokból nem derült ki új biztonsági aggály, noha több tucat betegséget vizsgáltak (41, 42, 43). Pár betegség esetén (POTS, CRPS) felvetődött konkrétabb gyanú (44), bár néha elég megkérdőjelezhető módokon (45), mindenesetre ezzel együtt is végeztek célirányos vizsgálatokat rájuk, de ezek negatív eredménnyel zárultak (42).

Ötödik rész: Kinek ajánlott a HPV oltás és mennyibe kerül?

Ajánlott korosztály: Ideális esetben minden, oltással szembeni ellenjavallattal nem rendelkező 9-14 éves gyermeket (lányt és fiút) be kellene oltani, még az első szexuális érintkezés előtt. Az oltási rend is erre van optimalizálva (kamaszkorban 2 adag elég, lásd fent). Magyarországon az állam ingyenesen biztosítja a vakcinát a 7. osztályos tanulók számára: a 12. évüket betöltött lányoknak 2014 óta, és 2020 őszétől a fiúknak is felajánlják térítésmentesen, szülői beleegyezéssel. Ez óriási lehetőség.

Felnőtteknek ajánlott-e? Igen, bizonyos mértékig

A hivatalos nemzetközi ajánlások (pl. CDC, EMA) szerint 26 éves korig mindenképp érdemes pótolni az oltást, ha kimaradt. 26 év felett is lehet oltani, de az ajánlás kevésbé erős. A magyar szakmai irányelv azt mondja, hogy korosztálytól és nemtől függetlenül bárkinek ajánlható a HPV vakcina, aki nem kapta meg korábban, tehát akár 30-40-50 évesen is dönthet úgy valaki, hogy kéri, különösen, ha aktív nemi életet él(ni tervez).

Például egy 35 éves, új párkapcsolatra lépő nő vagy férfi is profitálhat belőle: ha addig netán elkerülte a 9 típus valamelyikét, most védett lesz ellene. Fontos hozzátenni, hogy az sem kizáró ok, ha valaki átesett már HPV-fertőzésen vagy volt kóros citológiája. Sőt, ahogy korábban tárgyaltuk, a HPV-pozitív személy is oltható, mert a többi típus ellen még védhetjük. Az oltás legfeljebb nem véd attól a típustól, amivel már fertőzött az illető, de a többi komponens még hasznos lehet.

Magyarországon felnőtteknek jelenleg az oltás térítésköteles

Ez azt jelenti, hogy teljes áron, receptre kiváltva lehet megszerezni a vakcinát, majd beadatni. Az ár sajnos eléggé borsos: 2020 októberében jelentősen megdrágult a vakcina, jelenleg jellemzően 45–55 ezer Ft adagonként. (Korábban ~30-35 ezer Ft volt.) Három adag esetén ez akár 150 ezer forint körüli összköltség is lehet, ami nem kis teher. Ennek fényében különösen értékes, hogy a tini korosztályban ingyen elérhető, utólag „pótolni” drága mulatság. Remélhetőleg a jövőben lesz törekvés arra, hogy például a fiatal felnőttek kedvezményesen juthassanak hozzá, hiszen közegészségügyi szempontból ez is hasznos lenne.

A HPV oltással kapcsolatosan rengeteg és még an(n)ális több tévhit terjedt az interneten, pedig jelen tudásunk szerint az egyetlen hosszútávú mellékhatása az oltásnak, hogy kisebb eséllyel leszünk rákosak. Ami elég menő. Lehet, hogy ez az eddigi leghosszabb poszt, nem tudom, én szeretem a hosszú dolgokat, de remélem mindenki megtalálta benne a választ a kérdéseire, kételyeire és ha mégsem, akkor a kommentmezőben lehet élni a lehetőséggel."

Kapcsolódó cikk

7 gyakori tévhit a HPV-oltásról – ne dőljön be nekik!

Kövesse az Egészségkalauz cikkeit a Google Hírek-ben , a Facebook-on, az Instagramon vagy a X-en, Tiktok-on is!