Agranulocitózis

Az agranulocitózis a fehérvérsejtek egyik típusának, a granulocitáknak (főként a neutrofileknek) a súlyoséletveszélyes csökkenése, amely drasztikusan rontja a szervezet fertőzésekkel szembeni védekezőképességét. Tünetei közé tartozik a hirtelen láz, torokfájás és a nyálkahártyák fekélyesedése.

Granulociták az immunrendszer leggyorsabban reagáló fehérvérsejtjei. Bármilyen idegen anyagot megtámadnak, s ha tudják, bekebelezik („falósejtek”), majd az idegen anyagról fontos információt adnak át a nyiroksejteknek, hogy azzal (pl. baktérium, vírus) szemben fajlagos immunitást fejleszthessenek ki.

Granulociták teszik ki a vérben az összes fehérvérsejt 55-70%-át, akut fertőzés esetén ennél is jóval többet. Közülük az aktív immunitásban a rózsaszínre festődő ún. neutrofil granulociták játsszák a főszerepet, a pirosra festődő eozinofil és a kékre festődő bazofil granulociták inkább allergiás folyamatokban vesznek részt.

Az agranulocitózis lényege a neutrofil granulociták eltűnése a keringő vérből, mely egyben akut életveszélyes állapot.

Az agranulocitózis előfordulása

Az agranulocitózis ritka állapot, jóval gyakoribb a falósejtek megkevesbedése, a neutropénia. Főként sokféle gyógyszert együttesen szedő idült betegeknél következik be. A betegség gyakorisága évente 1-3,4/1 millió fő.

Az agranulocitózis oka

Az agranulocitózis mindig környezeti ártalom. Nem direkt toxikus hatás, mert a csontvelő környezeti eredetű károsodása esetén más sejtek száma is jelentősen csökkenne, agranulocitózis esetén azonban csak a neutrofil sejtek tűnnek el a keringésből. A betegségre pontos magyarázat nincs, valamilyen allergiás folyamatot feltételeznek a hátterében. Erre utal az a tény, hogy az agranulocitózis veszélye nem dózisfüggő, arra érzékenyeknél minimális dózis mellett is bekövetkezik, a nem érzékenyek pedig a terápiás dózis többszöröse mellett sincsenek veszélyben.

Agranulocitózissal a következő gyógyszerek szedése esetén kell elsősorban számolni:

• Phenothiazinok (lelki zavarokban alkalmazott szerek)
• Pajzsmirigyműködést csökkentők (thiouracil, propylthiouracil)
• Metamizol (láz- és fájdalomcsillapító)
• Phenylbutazon (nem szteroid gyulladáscsökkentő)
• Chloramphenicol (antibiotikum)
• Szulfonamidok (antibiotikumok)

Agranulocitózist megfigyeltek már az alábbi gyógyszerek használata kapcsán is

• Acetaminophen (láz- és fájdalomcsillapító)
• Aminopyrin

Vérnyomáscsökkentők, egyéb szívgyógyszerek

• Captopril
• Hydralazin
• Methyldopa
• Pindolol
• Procainamid
• Propranolol
• Kinidin

Antibiotikumok

• Cephalosporinok
• Clindamycin
• Chloramphenicol
• Doxycyclin
• Gentamicin
• Griseofulvin
• Isoniazid
• Metronidazol
• Nitrofurantoin
• Penicillinek
• Rifampicin
• Streptomycin
• Szulfonaidok
• Vancomycin

Vizelethajtók

• Acetazolamid
• Chlorothiazid
• Hydrochlorothiazid
• Chlorthalidon
• Spironolacton

Epilepsziaellenes gyógyszerek

• Carbamazepin
• Phenytoin
• Primidon
• Trimethadion

Diabétesz elleni szerek

• Chlorpropamid
• Tolbutamid

Antihisztaminok

• Cimetidin

Phenothiazinok

• Chlorpromazin
• Clozapine
• Desipramin
• Prochlorperazin
• Promazin
• Thioridazin
• Trifluoperazine
• Trimeprazin

Gyulladásgátlók

• Fenoprofen
• Aranysók
• Ibuprofen
• Indomethacin
• Phenylbutazon

Idegrendszerre ható szerek

• Chlordiazepoxid
• Clozapine
• Meprobamat
• Metoclopramid
• Prochlorperazin

Malária elleni gyógyszerek

• Dapson
• Hydroxychloroquin
• Pyrimethamin
• Kinin

Egyéb gyógyszerek

• Allopurinol
• Colchicin
• D-Penicillamin
• Etilalkohol
• Levamisol
• Levodopa

(Megjegyzés: A felsorolt gyógyszerek nagyon sok gyári néven vannak forgalomban, még Magyarországon is. Hogy az Ön gyógyszere közéjük tartozik-e, a hatóanyag alapján megtudhatja kezelőorvosától.)

Az agranulocitózis tünetei, lefolyása

A betegség hirtelen magas lázzal, torokfájással, vérmérgezéssel és a nyálkahártyák fekélyesedésével jelentkezik. A garatban, mandulákon gyakran fekély látható, melynek alapján genny nem található (a genny elpusztult granulociták maradványa). A betegség kezeletlenül órák alatt kritikussá válhat és a beteg vérmérgezés, szeptikus shock tünetei között veszti életét. Amennyiben a beteg a szepszist túléli, a csontvelőműködés helyreállhat. Sajnos ez a ritkább eset.

Az agranulocitózis diagnózisa

Egyszerű vérképvizsgálattal minden kétséget kizáróan megállapítható.

Az agranulocitózis kezelése

A beteget intenzív osztályon, a lehető legsterilebb körülmények között kell elhelyezni. Bakteriológiai tenyésztésre sem idő, sem szükség nincs, mert a vérmérgezést generáló baktériumok összetétele gyorsan változik.

Életmentő antbiotikus kombinációkat kell választani (clindamycin + gentamycin, piperacillin + tazobactam, penicillin + metronidazol + gentamycin, stb.), vagy önmagukban is nagyon széles spektrumú antibiotikumokat (meropenem, imipenem, stb.). A vér gombainváziója ellen amphotericinnel védekezhetünk. Tartalékolandó a leghatékonyabb vancomycin arra az esetre, ha más nem hatna. Léteznek granulocitaképződést elősegítő gyógyszerek is (filgrastim), melyek életmentők lehetnek.

• A beteg keringését infúziókkal fenn kell tartani, csak infúzióval táplálható (más steril táplálék nincsen).
• A granulocita transzfúzió hátránya a sejtek rövid életideje (10 óra), és a transzfúziónak számos szövődménye is lehet. Ettől tartós hatás nem várható.
• A vérmérgezés miatt a csontvelő-átültetés nem kivitelezhető.

Az agranulocitózis súlyosságát az adja, hogy a szervezet egyik legfontosabb „első védelmi vonala” omlik össze. A neutrofilek normál esetben már a fertőzés legkorábbi fázisában a kórokozók helyszínére vándorolnak, és perceken–órákon belül megkezdik azok elpusztítását. Ha számuk kritikusan alacsony – jellemzően 0,5 G/L (500/µl) alatti –, a fertőzések villámgyorsan, akár banális kiindulópontból is életveszélyessé válhatnak. A nemzetközi hematológiai ajánlások a 0,1 G/L alatti neutrofilszámot különösen nagy kockázatúnak tekintik.

Mi a különbség neutropénia és agranulocitózis között?

Bár a köznyelv sokszor összemossa a két fogalmat, szakmailag érdemes elkülöníteni őket. Neutropéniáról akkor beszélünk, ha a neutrofil granulociták száma a normál tartomány alá csökken, agranulocitózisról pedig akkor, ha ez a csökkenés extrém mértékű, és a sejtek gyakorlatilag eltűnnek a perifériás vérből. Az agranulocitózis tehát a neutropénia legsúlyosabb formája.

A neutropénia lehet átmeneti – például vírusfertőzés után –, míg az agranulocitózis rendszerint gyógyszerhez vagy immunológiai mechanizmushoz köthető, és azonnali beavatkozást igényel.

Immunológiai háttér – mi történik valójában?

A jelenlegi szakirodalom szerint az agranulocitózis leggyakoribb formája ún. idioszinkráziás, immunmediált reakció. Ez azt jelenti, hogy a szervezet bizonyos gyógyszermolekulákat – vagy azok bomlástermékeit – idegenként ismer fel, és ellenük ellenanyagot termel. Ezek az ellenanyagok keresztreakcióba léphetnek a neutrofil granulociták felszíni struktúráival, és gyors pusztulásukat idézik elő.

Fontos hangsúlyozni: ez nem dózisfüggő jelenség. Aki érzékeny, annál akár terápiás vagy minimális adag mellett is kialakulhat a reakció, míg másoknál a többszörös dózis sem okoz problémát. A genetikai hajlam szerepét több vizsgálat is felvetette, különösen bizonyos HLA-típusok esetén (pl. clozapine esetében), de a teljes mechanizmus ma sem ismert maradéktalanul.

Kockázati csoportok

Bár az agranulocitózis ritka, vannak olyan betegcsoportok, akiknél fokozott éberség indokolt. Ide tartoznak az idősek, a többféle gyógyszert egyidejűleg szedők, az autoimmun betegségben szenvedők, valamint a daganatos betegek.

Külön említést érdemel a clozapine, amely hatékony antipszichotikum, ugyanakkor ismerten agranulocitózist okozhat. Emiatt a kezelés csak rendszeres vérképellenőrzés mellett végezhető. Magyarországon és nemzetközi szinten is szigorú protokoll írja elő a fehérvérsejtszám monitorozását.

A metamizol (Algopyrin hatóanyaga) kapcsán is ismert a ritka, de súlyos agranulocitózis-kockázat. Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) és több nemzeti hatóság – így az OGYÉI is – hangsúlyozza, hogy a készítmény alkalmazása során hirtelen fellépő láz, torokfájás vagy szájnyálkahártya-elváltozás esetén azonnali vérképvizsgálat szükséges.

Hogyan ismerhető fel időben?

Az agranulocitózis alattomos abban az értelemben, hogy a kezdeti tünetek nem specifikusak. A magas láz gyakran az első jel. Ehhez társulhat torokfájás, nyelési nehézség, szájüregi fájdalom, ínyvérzés, vagy a nemi szervek, végbél körüli fájdalom.

A fekélyek jellegzetessége, hogy genny alig látható – hiszen éppen a gennyet alkotó neutrofil sejtek hiányoznak. Ez az egyik klinikai kulcsjel. A beteg állapota órák alatt romolhat, vérnyomása leeshet, szapora pulzus, zavartság, szeptikus sokk alakulhat ki.

Minden olyan esetben, amikor valaki kockázatos gyógyszert szed, és hirtelen láz lép fel, a vérképvizsgálat nem halasztható.

Laboratóriumi és kiegészítő vizsgálatok

A diagnózis alapja a teljes vérkép és a differenciál vérkép. Az abszolút neutrofilszám drámai csökkenése irányadó. A csontvelővizsgálat csak kivételes esetben szükséges – például ha a háttérben más hematológiai betegség gyanúja merül fel.

Fontos elkülöníteni az agranulocitózist a csontvelő-elégtelenséggel járó állapotoktól (aplasticus anaemia, leukémia), ahol más sejtvonalak is érintettek. Agranulocitózisban jellemzően csak a neutrofil vonal esik ki.

A fertőzések sajátosságai

Neutrofil hiányban a fertőzések kórokozó-spektruma eltérhet a megszokottól. Gyakoribbak a Gram-negatív baktériumok (pl. Pseudomonas), valamint a gombák (Candida, Aspergillus). A fertőzések gyorsan generalizálódhatnak.

A „lázas neutropénia” fogalma az onkológiában jól ismert, de agranulocitózisban is alkalmazható: láz neutrofilhiány mellett mindig potenciális sürgősségi állapot.

A kezelés részletei

Az antibiotikum-terápia empirikus, széles spektrumú, és intravénás formában történik. A kezelés célja nem csupán egy adott baktérium elpusztítása, hanem a teljes mikrobiális spektrum lefedése.

A G-CSF (granulocyta-kolónia stimuláló faktor), például a filgrastim, felgyorsítja a neutrofilek termelődését a csontvelőben. Számos vizsgálat igazolta, hogy alkalmazása rövidítheti a neutropéniás időszakot és csökkentheti a szövődmények számát.

A beteg izolálása nem „büntetés”, hanem életmentő intézkedés. A steril környezet célja, hogy minimalizálja az új fertőzések kockázatát.

A gyógyulás esélyei

A prognózis nagymértékben függ a felismerés gyorsaságától és a kezelés megkezdésének idejétől. Ha a kiváltó gyógyszert azonnal elhagyják, és intenzív terápia indul, a csontvelő működése gyakran 1–3 héten belül regenerálódik.

A halálozás a modern intenzív ellátás mellett jelentősen csökkent, de még mindig számottevő, különösen időseknél és társbetegségek esetén.

Megelőzés és betegedukáció

Mivel az agranulocitózis többnyire gyógyszer-indukált, a legfontosabb megelőző lépés a kockázatos szerek körültekintő alkalmazása. Hosszabb ideig tartó kezelés esetén indokolt lehet a rendszeres vérképellenőrzés.

Ha Ön olyan gyógyszert szed, amely ismerten agranulocitózist okozhat, fontos tudnia, hogy hirtelen fellépő láz vagy torokfájás esetén ne várjon, hanem haladéktalanul forduljon orvoshoz.

Az öngyógyítás, különösen receptköteles gyógyszerek esetében, komoly veszélyt jelenthet. A hatóanyag ismerete kulcsfontosságú, hiszen egy készítmény többféle néven is forgalomban lehet.

Különleges formák

Ritkán előfordul veleszületett agranulocitózis (pl. Kostmann-szindróma), amely genetikai eredetű neutrofilhiánnyal jár. Ez teljesen más kórkép, mint a gyógyszer-indukált forma, és már csecsemőkorban súlyos fertőzésekhez vezet.

Autoimmun neutropénia is létezik, ahol a szervezet saját immunrendszere pusztítja a neutrofileket, de ez általában enyhébb lefolyású.

Mit tehet a beteg?

A legfontosabb a tünetek komolyan vétele. Ne gondolja, hogy „csak egy torokgyulladásról” van szó, ha Ön kockázatos gyógyszert szed. A gyors reakció életet menthet.

Kerülje a fertőzésforrásokat, zsúfolt helyeket, ha neutropéniája ismert. Ügyeljen a szájhigiéniára, mert a szájnyálkahártya gyakori kiindulópontja a fertőzéseknek.

Az agranulocitózis ritka, de drámai kórkép. Éppen ritkasága miatt sokan nem is hallottak róla, pedig a korai felismerés döntő jelentőségű. A modern orvoslás eszköztára ma már hatékonyabb, mint valaha, de a siker kulcsa továbbra is az időben történő diagnózis és az azonnali kezelés.

Felhasznált irodalom:

• Andersohn F, Konzen C, Garbe E. Systematic review: agranulocytosis induced by nonchemotherapy drugs. Ann Intern Med. 2007;146(9):657–665.
• Andrès E, Maloisel F. Idiosyncratic drug-induced agranulocytosis or acute neutropenia. Curr Opin Hematol. 2008;15(1):15–21.
• Curtis BR. Drug-induced immune neutropenia/agranulocytosis. Immunohematology. 2014;30(2):95–101.
• European Medicines Agency (EMA). Metamizole-containing medicinal products – risk of agranulocytosis.
• Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet (OGYÉI). Gyógyszertájékoztatók (metamizol, clozapine, propylthiouracil hatóanyagok biztonságossági információi).
• Dale DC. Approach to the patient with neutropenia. UpToDate (szakmai összefoglaló, rendszeresen frissített).
• Newburger PE, Dale DC. Evaluation and management of patients with isolated neutropenia. Semin Hematol. 2013;50(3):198–206.
• Berlin G, et al. Granulocyte transfusion: indications and outcomes. Transfus Med Rev. 2015;29(2):95–101.
• Freifeld AG, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56–e93.
• Tesfa D, Palmblad J. Late-onset neutropenia following clozapine treatment. Clin Neuropharmacol. 2011;34(2):77–82.