Hideg és forró tumorok: ettől függhet az immunterápiás rákkezelés hatásossága!
Sokan nem reagálnak a terápiára, illetve számos olyan betegnél, aki mégis reagál a kezelésre, végül áttétek képződnek. Egy kutatási eredmény áttörést hozhat ebben.
Ki/bekapcsoló gomb
Több nehezen kezelhető ráktípusban, így hasnyálmirigyrákban és tüdőrákban is áttörést hozhatnak az emlőrák-rezisztencia és metasztázis “ki/bekapcsoló gombját” azonosító kutatási eredmények - írta meg az otszonline.
A Stanford Egyetem kutatói által a Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) című folyóiratban közzétett tanulmányban új molekulát azonosítottak, amely kulcsfontosságú lehet az emlőrák kezelésében. Ez a molekula nemcsak az emlőrák terápiarezisztenciáját és áttétképződését befolyásolhatja, hanem potenciálisan új megközelítést nyújthat a glioblasztóma, a hasnyálmirigy- és a tüdőrák kezelésében is. Ez az eredmény jelentős lépést jelenthet az onkológiai terápiák fejlesztésében és az ilyen típusú rákokkal szembeni hatékonyabb kezelések kidolgozásában.
Az immunterápiás kezelések, bár sok esetben ígéretes hatékonyságot mutatnak, sok előrehaladott stádiumú emlőrákos betegnél, több mint 80%-uknál nem hoznak eredményt. A Stanford Egyetem kutatói, élükön vezetőjükkel, Lingyin Li-vel azonban úgy tűnik, rábukkantak ennek a jelenségnek az okára.
Az eredmények szerint az ENPP1 nevű fehérje (ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase-1) olyan ki/be kapcsolóként működik, amely szabályozza az emlőrák képességét arra, hogy ellenálljon az immunterápiás kezeléseknek, majd áttéteket képezzen. Ez a felfedezés potenciálisan új lehetőséget kínálhat az emlőrák elleni küzdelemben, és az immunterápiás kezelések hatékonyságának növelésében.
“Hideg” daganatokból “forró” tumorok
Az immunterápiák, mint például a pembrolizumab (Keytruda), olyan módon működnek, hogy gátolják a rákos sejtek által az immunrendszer T-sejtjeire gyakorolt gátló hatást. Azonban ahhoz, hogy ez hatékony legyen, a T-sejteknek képesnek kell lenniük behatolni a daganatba, hogy elvégezhessék feladatukat. Ez az, amit "forró" daganatoknak nevezünk, mint például a melanoma és egyes tüdőrákok, melyek egy alcsoportja jól reagál az immunterápiás kezelésekre.
Ugyanakkor sok más ráktípus, mint például az előrehaladott emlőrák és a hasnyálmirigyrák, "hideg" tumorokat alakít ki, amelyekben a T-sejtek nem képesek behatolni a daganat belsejébe. Ez a megértés lehetőséget adhat az új stratégiák kifejlesztésére az immunterápiás kezelések hatékonyságának javítása érdekében.
A kutatás során Li és csapata próbálta "forróvá" tenni a "hideg" tumorokat
A vizsgálatok középpontjában a cGAMP molekula állt, amelyet a sejtek akkor termelnek, amikor a DNS károsodik, például rák esetén. A cGAMP aktiválja az immunválaszt, és segíthet "forróvá" tenni a daganatot.
Li megfigyelte, hogy bár a cGAMP eléri a sejtek külső részét, mielőtt hatékony immunválaszt tudna kiváltani, az ENPP1 nevű fehérje felszívja, elnyeli ezeket a molekuláris jeleket, mielőtt azok hatásosak lehetnének. Így arra a következtetésre jutott, hogy az ENPP1 szerepet játszhat a "hideg" tumorok infiltrációmentességében. Bár az ENPP1 magas szintje rossz prognózissal jár számos rákos betegségben, Li óvatosan vizsgálta, hogy ez a fehérje kizárólagosan befolyásolja-e a cGAMP-et, vagy más szerepet is játszik-e a szervezetben.
Li és csapata együttműködött két professzorral a San Francisco Egyetemről: Goodarzi-val és Van't Veer-rel, akik az I-SPY 2 klinikai vizsgálatot vezetik. Az ENPP1 szintje egyénenként változó, ezért a kutatócsoport elemzte az I-SPY 2 klinikai vizsgálatban részt vevő betegek adatait annak érdekében, hogy megértsék, hogyan változik a pembrolizumab kezelésre adott válasz az ENPP1 szint függvényében, amelyet a diagnózis idején mérték.
Az eredmények meglepőek voltak!
A magas ENPP1-szinttel rendelkező betegeknél alacsony volt a pembrolizumabra adott válasz aránya, és nagy volt az áttétek kialakulásának esélye. Az alacsony ENPP1-szinttel rendelkezők viszont nagy arányban reagáltak a pembrolizumabra, és nem alakultak ki áttétek. Tehát az ENPP1 nem csak az immunterápiára adott választ, hanem az áttétek valószínűségét is előre jelezte.
Ez a felfedezés azt sugallja, hogy az ENPP1 kritikus szerepet játszik az áttétek kialakulásában, és nem csak az elsődleges daganatoknál. Emellett felveti annak lehetőségét, hogy az ENPP1-et az egészséges sejtekben is érdemes vizsgálni, nem csak a rákos sejtekben.
"A laboratóriumunkban kidolgozott finom molekuláris módszerekkel igyekeztünk megérteni, hogy az ENPP1 milyen pontosan és drámai módon befolyásolja a klinikai eredményeket" - mondta Wang Songnan, a tanulmány első szerzője.
Wang egy sor egér modellen végzett kísérlettel bebizonyította, hogy az ENPP1 teljes eltávolítása vagy csak a cGAMP blokkoló képességének megszüntetése ugyanazt az eredményt hozta mind normális, mind rákos sejtekben: csökkent a tumor növekedése és az áttétek száma. Azonban a legfontosabb megállapítás az volt, hogy a kutatócsoport bizonyította, hogy az ENPP1 közvetlenül a STING-útvonal elnyomásával fejti ki hatását.
Az immunológiai folyamatok biokémiai útvonalait gyakran úgy írják le, mint egyfajta "kaszkádot" vagy vízesést, ahol a szignálok sorozata lefelé irányuló folyamatokat indít el, amelyek végül válaszreakcióhoz vezetnek.
"A tumoroknak ahhoz, hogy blokkolják az immunrendszer ellenség-felismerő képességét, olyan gátakat kell építeniük, amelyek megakadályozzák a jelek áramlását, a szignalizációs folyamatot" - magyarázta Li. "Vizsgálatunkban kimutattuk, hogy az ENPP1 pontosan úgy viselkedik, mint egy nagy gát a vízesés tetején."
Ez egyrészt azt jelenti, hogy
- az ENPP1 szintjének felhasználásával klinikusok hatékony kezeléseket állíthatnak össze az emlőrákos betegek számára.
- Emellett az ENPP1 gátlására irányuló gyógyszerek segíthetik a már meglévő terápiás lehetőségeket.
Az ígéretes hír az, hogy több ENPP1-gátló gyógyszer is fejlesztés alatt áll. Bár a kutatás az emlőrákra összpontosított, Li szerint az ENPP1 szerepe kritikus lehet más típusú "hideg" tumoroknál is.
Kövesse az Egészségkalauz cikkeit a Google Hírek-ben, a Facebook-on, az Instagramon vagy a Twitter-en is!
Daganat: mivel lehetne csökkenteni a rák miatti elhalálozást?
Források :
- Researchers uncover on/off switch for breast cancer metastasis
- ENPP1 is an innate immune checkpoint of the anticancer cGAMP–STING pathway in breast cancer
Irodalmi hivatkozás:
Songnan Wang et al, ENPP1 is an innate immune checkpoint of the anticancer cGAMP–STING pathway in breast cancer, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI: 10.1073/pnas.2313693120
