Erre a fehérjére eddig nem gondoltak, pedig teljesen megváltoztathatja az Alzheimer-kór kezelését

Az Alzheimer-kór kutatásában új lehetőséget jelenthet az agy saját védőfolyamatainak erősítése. Egy egereken végzett vizsgálatban a SORLA nevű fehérje nagyobb mennyisége mérsékelte a kóros tau felhalmozódását, az agyszövet sorvadásához kapcsolódó elváltozásokat és az idegsejtek közötti kapcsolatok károsodását. Az eredmények gyógyszerfejlesztési irányt jelölhetnek ki, de emberi kezeléshez még számos kérdést tisztázni kell.

Mi történne, ha az agyban eleve jelen lévő védelemnek adnánk nagyobb szerepet a betegség elleni küzdelemben? Ezt vizsgálták a Sanford Burnham Prebys kutatói. A Science Advances folyóiratban megjelent tanulmányukban arra keresték a választ, hogyan befolyásolja a SORLA mennyisége a tau fehérjéhez kapcsolódó agyi károsodást. A vizsgálatban a fehérje fokozott termelődése többféle elváltozást enyhített, hiánya viszont súlyosbította a kóros folyamatokat.

Amikor egy hasznos fehérje károssá válik

A SORLA már korábban felkeltette a kutatók érdeklődését az amiloid-béta (az Alzheimer-kórban az idegsejtek között lerakódásokat képző fehérjetöredék) miatt. Az elmúlt másfél-két évtized vizsgálatai szerint képes csökkenteni ennek termelődését és felhalmozódását. Arról azonban jóval kevesebbet tudtak, hogy a betegség másik jellegzetes fehérjeelváltozására, a tau-gubancokra is hatással lehet-e. Az új kutatás ezt a korábban kevésbé feltárt kapcsolatot vizsgálta.

A tau egészséges állapotban az idegsejtek működését szolgálja. Segít stabilizálni a mikrotubulusokat (a sejtek belső vázát és anyagszállítását támogató apró csöveket), amelyek az idegsejtek hosszú nyúlványaiban is fontos szerepet töltenek be. Bizonyos betegségekben azonban a tau megváltozik, és összecsomósodik a sejtek belsejében. Az így létrejövő gubancok az idegi működés zavarával, a gondolkodási képességek romlásával és sejtpusztulással járnak együtt.

A tau kóros felhalmozódásával jellemezhető betegségeket tauopátiáknak (tau-hoz kapcsolódó fehérjeelváltozásokkal járó betegségeknek) nevezik. Az Alzheimer-kór is közéjük tartozik, de a tau más idegrendszeri betegségekben szintén érintett. Ezért egy védőfolyamat jobb megértése később több betegség kutatásában is hasznos lehet, bár a mostani eredményekből ezek kezelésére még nem lehet következtetni.

Emberi genetikai adatok is a SORLA jelentőségére utalnak

A SORLA jelentőségét emberi genetikai adatok is alátámasztják. A fehérje előállításának utasítását a SORL1 gén hordozza. Egy több mint húszezer ember genetikai állományát elemző kutatásban e gén működésvesztést okozó, rendkívül ritka változatait 6965 Alzheimer-beteg közül 19-nél, míg 13 252 kontrollszemély közül egyetlen embernél azonosították.

Az eredmény arra utal, hogy bizonyos, a SORLA működését súlyosan károsító génváltozatok növelhetik az Alzheimer-kór kockázatát. A ritkaságuk ugyanakkor fontos: ezek nem magyarázzák meg a betegség valamennyi esetét. A genetikai összefüggés önmagában azt sem bizonyítja, hogy a fehérje mennyiségének növelése hatásos kezelés lenne. Viszont az állatkísérletektől független indokot ad arra, hogy a kutatók részletesebben megismerjék a szerepét.

Több SORLA mellett kisebb volt az egerek agyi károsodása

Az új vizsgálathoz a csapat olyan egereket használt, amelyekben tau-felhalmozódás, agyi sorvadás és az idegrendszeri működés romlása alakul ki. Ezeket olyan állatokkal keresztezték, amelyek több emberi SORLA fehérjét termeltek. Külön olyan egereket is vizsgáltak, amelyekben kikapcsolták a Sorl1 gént. Így a fehérje többletének és hiányának következményeit egyaránt felmérhették.

A nagyobb SORLA-mennyiség mellett mérséklődött a tau hiperfoszforilációja (amikor túl sok foszfátcsoport kapcsolódik a fehérjéhez, megváltoztatva annak működését). Csökkent a kóros tau azon képessége is, hogy további tau-molekulák összecsomósodását indítsa el. Ez utóbbi folyamatban a már megváltozott fehérje mintegy kiindulópontként szolgál újabb csomók kialakulásához.

A kedvező hatások az agyszövet szerkezetében is megjelentek. A többlet SORLA mellett kevésbé jelentkeztek a sorvadáshoz kapcsolódó eltérések, köztük az agykamrák tágulása. Az agykamrák (az agyfolyadékot tartalmazó belső üregek) méretének növekedése az idegszövet veszteségét is kísérheti. A vizsgálat tehát nemcsak fehérjeszintű változásokat, hanem szöveti különbségeket is kimutatott.

Az idegsejtek közötti kommunikáció szintén jobban megőrződött. Kisebb volt a szinapszisok (az idegsejtek közötti jelátadás kapcsolódási pontjai) elvesztése, és kevésbé károsodott a kapcsolatok tartós megerősödésének képessége. Ez a tanulás és az emlékezet egyik sejtszintű alapja. A fehérje hiánya ezzel szemben fokozta a tau összecsomósodását, valamint az agy egyes támogató sejtjeinek túlzott aktiválódását.

Az idegsejtek környezete is részt vehet a védelemben

A háttérben zajló változások feltérképezéséhez a kutatók többféle módszert kombináltak. Megmérték számos fehérje mennyiségét, és elemezték a génexpressziót (azt, hogy a sejtek mely gének utasításait és milyen mértékben használják). Vizsgálták az RNS (a genetikai információ felhasználásában közreműködő molekula) és a fehérjék elhelyezkedését is az agyszövetben. Ez segített összekapcsolni a molekuláris eltéréseket az érintett sejttípusokkal.

Az elemzések szerint a többlet SORLA mérsékelte az idegsejtek kapcsolódási pontjaihoz kötődő fehérjék betegséggel összefüggő változásait. Emellett befolyásolta a gliasejtek (az idegsejteket támogató és az agy védekezésében részt vevő sejtek) génaktivitását is. A SORLA védőhatása így az idegsejtek mellett azok környezetét is érintheti.

SORLA-hiány esetén megnőtt a plexin-B receptorcsalád egyes tagjainak mennyisége. A receptorok (sejtes jelzéseket fogadó fehérjék) működésének módosítása ezért további kutatási lehetőséget kínál. A csapat felvetette, hogy az ilyen jelátvitelt célzó vegyületek mérsékelhetik a gliasejtek túlzott aktivitását. Ez azonban egyelőre vizsgálandó elképzelés: a bemutatott eredmények nem igazolják, hogy ezekkel a szerekkel kezelhető lenne az emberi Alzheimer-kór.

Többféle agyi elváltozás is jelen lehet egyszerre

Az emberi betegség összetettsége külön kihívást jelent. Az Alzheimer-kórra jellemző eltérésekhez agyi érbetegség vagy Lewy-testek (az alfa-szinuklein nevű fehérje kóros sejten belüli csomói) is társulhatnak. Egy ember agyában többféle károsodás is jelen lehet egyszerre, amelyek együttesen befolyásolhatják a tüneteket. Emiatt egy tau-ra ható kezelés várható eredményét más betegségi folyamatok figyelembevételével kell majd értékelni.

Vérvizsgálatok segíthetik a betegség felismerését

Közben a betegség felismerésének lehetőségei is fejlődnek. A p-tau217 (a tau egyik meghatározott helyen foszfátcsoportot hordozó formája) vérszintjének mérése segíthet az Alzheimer-kórhoz kapcsolódó biológiai eltérések azonosításában. Kutatásokban ilyen eltérések már a tünetek megjelenése előtt is kimutathatók voltak. A vérvizsgálat eredményét ugyanakkor a panaszokkal és más vizsgálatokkal együtt kell értelmezni.

Ezek a mérhető jelzőanyagok a kezelésfejlesztés szempontjából is érdekesek: lehetőséget adhatnak arra, hogy a kutatók az agyi fehérjeelváltozásokat közvetett módon kövessék. Egy kedvezően változó laborérték azonban önmagában még nem bizonyítja, hogy a beteg emlékezete vagy mindennapi működése is javul. Egy jövőbeli SORLA-alapú kezelés értékelésében ezért a biológiai hatás mellett a betegek számára érzékelhető eredményeket is vizsgálni kellene.

A hatóanyagnak az agyi sejteket is el kell érnie

További akadály lehet a hatóanyag megfelelő helyre juttatása. A vér–agy gát (az agyi erek és az idegszövet közötti, sok anyag átjutását korlátozó védőrendszer) számos gyógyszermolekula bejutását nehezíti. Az Alzheimer-kór gyógyszerfejlesztésében ezért az agyba történő szállítás önálló feladat. A megfelelő célpont megtalálása mellett azt is meg kell oldani, hogy a kezelés elérje az érintett agyi sejteket.

Az emberi kezelésig még további vizsgálatok szükségesek

A kutatók emberi idegsejtek és gliasejtek egéragyba ültetésével, valamint különböző SORLA-génváltozatok vizsgálatával tervezik folytatni a munkát. Így pontosabban megismerhetik, hogyan reagálnak az emberi sejtek a fehérje mennyiségének változására, és mely sejttípusokban lehet különösen fontos a működése.

A kezelésig vezető úton tisztázni kell a SORLA-termelődés biztonságos fokozásának módját, illetve azt, hogy a beavatkozás a már kialakult betegségben is segíthet-e. A mostani eredmények genetikai módosítással végzett egérkísérletekből származnak, nem betegeken kipróbált gyógyszerből. A felfedezés fontos célpontot jelöl ki, amelynek emberi hatásosságát és biztonságosságát további vizsgálatoknak kell igazolniuk.

Kapcsolódó cikk

10 tünet, melyeket érdemes komolyan venni - Alzheimer-kórt is jelezhetnek

Kövesse az Egészségkalauz cikkeit a Google Hírek-ben, a Facebook-on, az Instagramon vagy a X-en,Tiktok-on is!