A rákkutatásban vizsgált egyes vegyületek a malária kezelésében is hasznosak lehetnek.
- Brazil kutatók daganatellenes vegyületek származékait tesztelték a malária kórokozója, a Plasmodium falciparum ellen, és azok több életszakaszban is hatékonynak bizonyultak.
- A vizsgált molekulák nemcsak a betegséget okozó paraziták, hanem a fertőzést továbbadó formák ellen is aktívnak bizonyultak, ami fontos lehet a malária terjedésének visszaszorításában.
- A kutatás még korai szakaszban tart, a klinikai alkalmazáshoz további élő szervezetes és később emberi vizsgálatok szükségesek.
- A cél olyan új szerek kifejlesztése, amelyek képesek megelőzni a kórokozó rezisztencia kialakulását és szélesebb körben is alkalmazhatóak, beleértve a tünetmentes fertőzöttek kezelését.
- A hatékonyság mellett kiemelt szempont a mellékhatások és a szelektivitás vizsgálata, továbbá egyes vegyületek fő támadáspontja a parazita hiszton-dezacetiláz enzimje lehet.
Brazil kutatók laboratóriumi vizsgálatokban azt találták, hogy ezek az anyagok nemcsak a betegség tüneteit okozó paraziták ellen hatnak, hanem azokat a formákat is támadják, amelyek továbbadják a fertőzést. Ez azért lehet fontos, mert a malária elleni védekezésben nemcsak a betegek gyógyítása a cél, hanem a betegség terjedésének megállítása is.
Egy gyógyszer fejlesztésekor nem mindig kell teljesen ismeretlen molekulából kiindulni. Előfordulhat, hogy egy másik betegség kutatása során már vizsgált vegyület váratlan tulajdonsága vezet új kezelési lehetőséghez. A daganatkutatás és a malária kapcsolata elsőre meglepőnek tűnhet, a kutatók számára azonban a molekulák működése a döntő: milyen sejtes folyamatot befolyásolnak, és az mennyire fontos egy másik betegségben.
A São Paulói Egyetem szakemberei ezt a gondolatot követték, amikor daganatellenes hatásuk miatt ismert vegyületek származékait próbálták ki a malária kórokozóján. Eredményeik ígéretesek, ugyanakkor a kutatás még a gyógyszerfejlesztés korai szakaszában jár.
Miért van szükség új maláriagyógyszerekre?
A malária fertőzött nőstény Anopheles szúnyogok csípésével terjedő betegség. Kórokozói a Plasmodium nemzetségbe tartozó paraziták (más élőlény szervezetében élő, annak erőforrásait használó kórokozók). A fertőzés kezdetben lázzal, hidegrázással és fejfájással jelentkezhet, súlyos esetben azonban életveszélyes állapothoz vezethet.
Az Egészségügyi Világszervezet összefoglalója szerint 2024-ben világszerte mintegy 282 millió maláriás megbetegedés és 610 ezer haláleset történt. A betegség terhe döntően Afrikára nehezedik, ahol különösen az öt év alatti gyermekek veszélyeztetettek.
A malária gyógyítható, de a meglévő kezelések hatékonyságát folyamatosan ellenőrizni kell. A kórokozók ugyanis idővel kevésbé érzékennyé válhatnak bizonyos hatóanyagokra. Ez a gyógyszerrezisztencia (a kórokozó csökkent érzékenysége egy gyógyszerrel szemben), amely megnehezítheti a megfelelő kezelés kiválasztását.
Az artemisinin nevű hatóanyagot rendszerint másik gyógyszerrel együtt alkalmazzák. A WHO tájékoztatója fontos különbséget tesz a lassabb parazitaürüléssel járó részleges ellenálló képesség és a kezelés teljes sikertelensége között. Ha a kombináció másik összetevője még megfelelően hat, a beteg továbbra is meggyógyulhat. Az új gyógyszerek keresését tehát a kezelési lehetőségek hosszú távú megőrzése is indokolja.
Mit vizsgáltak a brazil kutatók?
A brazil kutatást támogató FAPESP beszámolója szerint a São Paulói Egyetem Gyógyszerészeti Tudományok Karának munkatársai 14, daganatellenes kutatásokhoz kapcsolódó vegyületet teszteltek. A molekulákat laboratóriumban tenyésztett Plasmodium falciparum parazitákkal szemben vizsgálták. Ez a faj különösen nagy jelentőségű, mert a súlyos malária egyik legfontosabb okozója.
A vegyületek rokon kémiai szerkezetűek voltak, de nem teljesen azonosak. Az ilyen összehasonlításból a kutatók megtudhatják, hogy egy-egy szerkezeti változtatás miként befolyásolja a hatást. Egy módosítás például javíthatja a parazitaellenes aktivitást, míg egy másik kedvezőtlenebbé teheti a molekula tulajdonságait.
A kutatásból nem következik, hogy a ma alkalmazott rákellenes gyógyszereket maláriabetegeknek lehetne adni. A cél új gyógyszerjelöltek azonosítása és továbbfejlesztése. A daganatkutatásban megszerzett ismeretek ehhez kiindulópontot adhatnak, de a malária elleni alkalmazás követelményeit külön kell teljesíteni.
Az ACS Omega folyóiratban megjelent tanulmány egyik lényeges eredménye az volt, hogy a vegyületek a kórokozó fejlődésének különböző szakaszaiban is aktivitást mutattak.
Két eltérő feladat: gyógyítás és a terjedés visszaszorítása
A maláriaparazita életciklusa az emberben és a szúnyogban zajló folyamatokból áll. Az emberi vérben megjelenő alakjai sem egyformák: eltérő feladatot töltenek be, ezért a gyógyszerekkel szembeni érzékenységük is különbözhet.
Az ivartalan szakaszban a parazita a vörösvértestekben szaporodik. Ez a szakasz kapcsolódik a betegség tüneteinek kialakulásához, így az ellene ható készítmények közvetlenül a beteg gyógyulását szolgálhatják.
Más szerep jut a gametocitáknak (a parazita szúnyogot megfertőzni képes fejlődési alakjainak). Ezek vérszíváskor kerülhetnek át az emberből a rovarba, ahol a kórokozó fejlődése folytatódik. E formák elpusztítása elsősorban a fertőzés további terjedésének szempontjából fontos.
A vizsgált vegyületek az ivartalan alakok ellen hatottak, és a 14 molekulából 13 a gametociták ellen is aktivitást mutatott 48 órás kezelés után. Ez felveti egy olyan készítmény lehetőségét, amelynek a betegellátás mellett járványügyi haszna is lenne.
A gametocitákon mért laboratóriumi hatás azonban még nem azonos a szúnyogok megfertőződésének bizonyított megakadályozásával. A következő vizsgálatoknak ezt a kapcsolatot is tisztázniuk kell.
Miért fontosak a tünetmentes fertőzöttek?
A malária terjedését nem lehet kizárólag a lázas betegek számából megérteni. Azokon a területeken, ahol az emberek ismételten találkoznak a kórokozóval, részleges immunitás (korlátozott, teljes védelmet nem adó ellenálló képesség) alakulhat ki. Emiatt előfordulhat, hogy valaki fertőzött, mégsem tapasztal feltűnő panaszokat.
Egy kelet-ugandai, a résztvevőket hosszabb időn keresztül követő vizsgálat arra jutott, hogy a tünetmentes fertőzöttek fontos szerepet játszhatnak a malária fennmaradásában. A vérükben lévő paraziták ugyanis a szúnyogokba juthatnak, majd újabb fertőzésekhez vezethetnek.
A panaszmentesség tehát nem feltétlenül jelent fertőzésmentességet. Ez azért is nehezíti a védekezést, mert aki nem érzi magát betegnek, gyakran nem fordul orvoshoz. A kizárólag tünetek alapján történő betegkeresés így a fertőzöttek egy részét nem éri el.
A továbbfertőzést csökkentő gyógyszerek lehetséges közösségi előnye ebben a helyzetben válik különösen érthetővé. Hasznuk nagyságát ugyanakkor az is befolyásolná, kik kapják meg a kezelést, milyen arányban jutnak hozzá, és mekkora szerepet töltenek be a helyi fertőzésátadásban.
Egy szabályozó enzim lehet a támadási pont
A brazil csapat a molekulák hatásának lehetséges hátterét is vizsgálta. A figyelem középpontjába a hiszton-dezacetilázok (a gének működésének szabályozásában részt vevő enzimek) kerültek. A kutatás a parazita egyik ilyen enzimét, a HDAC1-et ígéretes gyógyszercélpontként azonosította.
A gének működését nemcsak az örökítőanyagban tárolt információ határozza meg. Az is számít, hogy a sejt ebből mikor és milyen részeket használ fel. Az ebben részt vevő szabályozó folyamatok megzavarása befolyásolhatja a parazita fejlődését és életképességét.
A lehetséges célpont ismerete a további tervezést is segíti. A kutatók így célzottabban kereshetik azokat a szerkezeti változtatásokat, amelyek javítják a molekula kívánt hatását.
A kihívás az, hogy hasonló szabályozó rendszerek az emberi sejtekben is működnek. A megfelelő gyógyszerjelöltnek ezért előnyösen kell különbséget tennie a kórokozó és az emberi szervezet között.
A hatásosság mellett a mellékhatások is döntőek
Néhány vizsgált származék kisebb hatást gyakorolt az emberi sejtekre, miközben megőrizte parazitaellenes aktivitását. Ez kedvező jel a szelektivitás (a kívánt célpont előnyben részesítése más sejtek vagy folyamatok helyett) szempontjából.
A sejttenyészeteken kapott eredményből azonban nem lehet teljes mellékhatásprofilt megállapítani. A beteg szervezetében a molekula többféle szövettel találkozik, átalakulhat, és kölcsönhatásba kerülhet más anyagokkal.
Célia Regina da Silva Garcia professzor, a kutatócsoport szakembere szerint az ilyen típusú vegyületeknél fáradtság, hányinger, hányás és vérképeltérések is felmerülhetnek. Ezek közé tartozhat a vérlemezkék (a véralvadásban részt vevő apró sejttöredékek) számának csökkenése.
Külön kérdés a stabilitás: e vegyületcsoport tagjai a szervezetben gyorsan lebomolhatnak. Ha egy molekula túl hamar eltűnik vagy átalakul, a laboratóriumban megfigyelt hatás nem feltétlenül tartható fenn. A fejlesztés során ezért a felszívódást, az eloszlást és a lebomlást is vizsgálni kell.
Várandósságban az anya és a magzat védelme egyaránt fontos
A malária a várandósság alatt különösen veszélyes lehet. A fertőzés növelheti a koraszülés és az alacsony születési súly kockázatát, ezért a kezelés megválasztásakor az anya állapota mellett a magzat védelmét is figyelembe kell venni.
Egy leendő gyógyszernél önálló kérdés, hogy alkalmazható-e terhességben. Az emberi sejtek megkímélésére utaló laboratóriumi eredmények nem mutatják meg, milyen hatása lenne a molekulának a fejlődő magzatra.
A terhesség a gyógyszerek szervezeten belüli viselkedését is befolyásolhatja. Emiatt a más betegcsoportokban megfelelőnek bizonyuló adagolás nem feltétlenül ad elegendő választ a várandósok kezelésére.
A most vizsgált vegyületek terhesség alatti alkalmazhatóságáról egyelőre nincs bizonyíték. A várandósok szempontjai azt mutatják meg, hogy egy új maláriagyógyszer értékét nem csupán a parazitaellenes erőssége határozza meg: annak is jelentősége van, mely betegcsoportok számára válhat használhatóvá.
A védőoltások már bővítik a megelőzés lehetőségeit
A gyógyszerkutatás mellett a megelőzés eszköztára is fejlődik. A WHO két védőoltást, az RTS,S/AS01 és az R21/Matrix-M készítményt ajánlja a P. falciparum okozta malária megelőzésére a betegség által érintett térségek gyermekeinek. Elsősorban azok a területek élveznek elsőbbséget, ahol közepes vagy nagy a fertőzésátadás intenzitása.
Az oltások csökkentik a megbetegedés kockázatát, de nem adnak teljes védelmet. A védekezés ezért továbbra is több eszköz együttes alkalmazására épül, köztük szúnyoghálókra és más megelőző intézkedésekre.
Az oltási programokban a több adagból álló sorozat megszervezése is fontos feladat. A védelem eléréséhez a családoknak el kell jutniuk az ellátóhelyekre, az egészségügyi rendszernek pedig biztosítania kell az oltóanyagok rendelkezésre állását.
A vakcinák megjelenése mellett is szükség van hatékony kezelésekre. Az oltások a megbetegedések egy részét előzik meg; a megfertőződő gyermekek és más betegek ellátásához továbbra is megfelelő gyógyszerek kellenek.
A kórokozó egyes gyorsteszteket is kijátszhat
A maláriakezeléshez először fel kell ismerni a fertőzést. Mivel a láz és a fejfájás sok más betegségben is előfordul, a tünetek önmagukban nem elegendők a biztos azonosításhoz. A WHO a feltételezett esetek vizsgálatát mikroszkópos módszerrel vagy gyorsteszttel javasolja.
Számos gyorsteszt a parazita meghatározott fehérjéit mutatja ki. Bizonyos genetikai változások miatt azonban a kórokozó nem termeli azokat a fehérjéket, amelyekre az adott teszt érzékeny. Ilyenkor álnegatív eredmény (fennálló fertőzés ellenére negatív teszt) születhet.
Ez a probléma nem minden gyorstesztet érint, és gyakorisága területenként eltérhet. Az érintett régiókban ezért számít, hogy a helyi kórokozók tulajdonságaihoz megfelelő vizsgálati módszert választanak-e.
A diagnosztika (a betegségek azonosítására szolgáló vizsgálatok összessége) fejlesztése így közvetlenül kapcsolódik a gyógyszerkutatáshoz. Hiába áll rendelkezésre egy hatékony készítmény, ha a fertőzés felismerésének hibája miatt a beteg késve jut hozzá.
Mit kell még bizonyítani?
A brazil kutatás in vitro (élő szervezeten kívül végzett) kísérletekre épül. A következő lépésekben azt kell meghatározni, hogy a legígéretesebb vegyületek élő szervezetben milyen adag mellett fejtenek ki megfelelő hatást, és ehhez milyen kockázatok társulnak.
Az állatkísérletek után, megfelelő eredmények esetén, emberi vizsgálatok következhetnek. Ezekben külön értékelik a biztonságosságot, az adagolást és a betegekben elérhető hatásosságot. A továbbfertőzés mérséklésére vonatkozó elképzelést pedig olyan kísérletekkel kell ellenőrizni, amelyek a szúnyog megfertőződését is vizsgálják.
A csapat más maláriakórokozók ellen is kipróbálná a molekulákat, köztük a Brazíliában gyakori Plasmodium vivax ellen. Ez a faj nyugvó alakokat hagyhat a májban, amelyek később újabb megbetegedést okozhatnak. Az ellene végzett vizsgálatok tisztázhatják, milyen széles körben használható a megközelítés.
Dengue-láz és malária: trópusi betegségek jelentek meg Magyarországon
Kövesse az Egészségkalauz cikkeit a Google Hírek-ben, a Facebook-on, az Instagramon vagy a X-en,Tiktok-on is!
