Emberi agyszövetet növesztettek egerekben – a memóriateszten is váratlan eredmény született

Emberi agykérgi szövet fejlődött, létesített idegi kapcsolatokat és vált elektromosan aktívvá olyan egerekben, amelyek saját agykérgének jelentős része nem alakult ki – a különleges modell a demencia, az epilepszia és egyes fejlődési rendellenességek kutatásában is új lehetőségeket nyithat.

Az emberi agy működésének megismerését alapvetően korlátozza, hogy egy élő ember idegrendszerén nem lehet olyan kísérleteket végezni, amelyek közvetlenül megmutatnák, miként fejlődnek az idegsejtek, hogyan építik fel kapcsolataikat, illetve mi történik velük egy betegség kezdetén. A tudósok ezért régóta keresik azokat a modelleket, amelyek az emberi agyszövet sajátosságait ellenőrizhető, mégis életszerű környezetben teszik vizsgálhatóvá.

A Stanford Egyetem kutatói most jelentős lépést tettek ebbe az irányba. Emberi agykérgi szövetet ültettek olyan egerekbe, amelyeknél genetikai módosítással megakadályozták az agykéreg és a hippokampusz nagy részének kialakulását. A beültetett sejtek együtt növekedtek az állatokkal, vérereket kaptak, működő idegi kapcsolatokat alakítottak ki, és bizonyos nyúlványaik egészen a gerincvelőig elértek.

A Petri-csészének megvannak a határai

A laboratóriumban növesztett organoidok fontos információkat adnak az emberi idegrendszer korai fejlődéséről, de nem képesek visszaadni az élő szervezet valamennyi hatását. Nincs a testben megszokotthoz hasonló vérellátásuk, nem kapnak természetes érzékszervi ingereket, és nem kapcsolódnak izmokhoz vagy távoli idegrendszeri területekhez.

Sergiu Pașca és munkatársai már korábban is megpróbálták áthidalni ezt a különbséget. Egy 2022-es kísérletben emberi agykérgi organoidokat ültettek újszülött patkányokba. Az emberi neuronok ott megértek, beépültek a rágcsálók agyába, majd a bajuszból érkező érzékszervi információkra is reagálni kezdtek.

A módszernek azonban volt egy lényeges korlátja. Az emberi idegsejtek sokkal lassabban fejlődnek, mint a rágcsálók neuronjai, miközben mindkét sejtcsoport ugyanazért a helyért verseng. Az új vizsgálatban ezért a kutatók úgy alakították ki az állatmodellt, hogy az emberi szövet akadálytalanabbul terjeszkedhessen.

Mi az agyi organoid, és miért nem nevezhető miniagynak?

Az agyi organoid emberi sejtekből laboratóriumban létrehozott, háromdimenziós szövetmodell. A fejlődő idegrendszer több sejttípusát is tartalmazhatja, ezért jóval összetettebb annál, mint amikor a kutatók egyetlen sejttípust vizsgálnak egy tenyésztőedényben. Különböző agyterületeket utánzó organoidokat még nagyobb rendszerekké, úgynevezett assembloidokká is össze lehet kapcsolni.

Az organoid azonban nem kicsinyített, működő emberi agy. Nem rendelkezik annak teljes szerkezetével, kiterjedt kapcsolatrendszerével vagy képességeivel, nincs önálló érzékelése, és nem irányít egy teljes szervezetet. A miniagy elnevezés ezért félrevezető lehet: olyan önálló szerv képzetét kelti, amelyet a kutatók valójában nem hoztak létre.

Helyet készítettek a beültetett szövetnek

A kutatócsoport genetikailag módosította az egereket, így agykérgük és hippokampuszuk jelentős része már a korai fejlődés során sem alakult ki. Ezeket az állatokat apalliális egereknek nevezték.

Az egerek egy része transzplantáció nélkül növekedett, más állatok viszont nem sokkal a születésük után emberi agykérgi organoidot kaptak. Az utóbbi csoport tagjait xenokortikális egereknek nevezték el. A beültetett szövet az állatok érésével együtt növekedett, és fokozatosan kitöltötte az üresen maradt kérgi területet.

Három hónap elteltével már vérerek futottak benne, az emberi neuronok elektromosan aktívvá váltak, és beépültek az egér idegrendszeri hálózatába. Ez azért különösen fontos, mert a vérellátás oxigént és tápanyagokat juttatott a fejlődő szövethez, miközben az élő idegrendszeri környezet olyan ingereket és növekedési jelzéseket biztosíthatott, amelyek egy tenyésztőedényben hiányoznak.

Mit jelent pontosan, hogy a kéregszövet több mint 90 százaléka emberi eredetű?

A több mint 90 százalékos arány nem az egér teljes agyára vonatkozik. A kutatók annak a kérgi területnek a szövettérfogatát vizsgálták, amely a genetikai módosítás miatt nagyrészt üresen maradt, majd helyet adott az emberi organoid növekedésének.

Az állatok érzékszervei, kéreg alatti agyi struktúrái és idegrendszerük más meghatározó részei továbbra is egéreredetűek voltak. Nem emberi aggyal rendelkező állatokat hoztak tehát létre, hanem olyan egereket, amelyek hiányzó kérgi területén emberi eredetű szövet fejlődött.

Pașca ezt egyértelműen meg is fogalmazta:

- A legfontosabb, hogy ezek továbbra is egerek.

A szövet nem vált érett emberi agykéreggé

A látványos növekedés ellenére a beültetett szövet nem fejlődött teljes értékű emberi agykéreggé. Még körülbelül hat hónappal a transzplantáció után is éretlen maradt, fejlettsége pedig nagyjából a várandósság középső szakaszában lévő emberi kéreg állapotához volt hasonlítható.

Az érett agykéreg jellegzetes, rendezett rétegei sem alakultak ki teljesen. Ez a kutatási modell egyik fontos korlátja: segítségével bizonyos sejtek fejlődése és kapcsolódása tanulmányozható, de az eredmények nem vetíthetők ki automatikusan egy gyermek vagy egy felnőtt ember működő agyára.

Az élő környezet ugyanakkor olyan idegsejtek megjelenését is lehetővé tette, amelyeket más modellekben nehéz volt előállítani.

Ritka emberi idegsejtek is kialakultak

A kutatók megtalálták az ötödik réteg extratelencephalikus neuronjainak, vagyis az L5-ET sejteknek egy csoportját. Ezek hosszú nyúlványokat létrehozó idegsejtek, amelyek az agykérget az idegrendszer távoli részeivel kapcsolják össze.

A sejtcsoporton belül von Economo-neuronokra emlékeztető idegsejteket is azonosítottak. Ezek különleges, megnyúlt alakú neuronok, amelyek az emberi agy bizonyos régióiban fordulnak elő. Laboratóriumi körülmények között különösen nehéz előidézni a kialakulásukat, és a kutatócsoport korábbi, patkányokon végzett kísérletében sem jelentek meg.

Egyelőre nem ismert, hogy az egér idegrendszerének mely tulajdonsága segítette a fejlődésüket. Lehetséges, hogy az emberi sejtek távoli idegrendszeri célpontokkal létesített kapcsolatai adtak számukra olyan jelzéseket, amelyek egy elkülönített organoidban nem érhetők el. A folyamatban a vérerek, a környező sejtek, az elektromos aktivitás, valamint különböző növekedési és trofikus faktorok is szerepet játszhattak.

Meglepő eredményt hozott a memóriateszt

A kutatók azt is megvizsgálták, hogy a transzplantáció együtt jár-e mérhető viselkedésbeli különbséggel. Ehhez három csoportot hasonlítottak össze: normál egereket, emberi szövetet nem kapó apalliális állatokat és xenokortikális egereket.

A munkamemória felméréséhez Y alakú labirintust használtak. Az egerek természetes módon hajlamosak egy még fel nem keresett útvonalat választani ahelyett, hogy rögtön visszatérnének abba az ágba, ahol nemrég már jártak. Ehhez rövid ideig meg kell őrizniük az előző útvonalra vonatkozó információt.

A normál egerek a véletlenszerű választásnál jobb eredményt értek el. A transzplantátum nélküli apalliális állatok viszont nem teljesítettek a véletlen szintje fölött, ami arra utalt, hogy az agykéreg és a hippokampusz nagy részének hiányában nem tudták megfelelően megjegyezni a korábban felkeresett ágat.

Az emberi kérgi szövetet hordozó egerek ezzel szemben ismét a véletlennél jobban szerepeltek. A különbség figyelemre méltó volt, de önmagában még nem tárta fel, mely sejtek vagy idegi kapcsolatok tették lehetővé ezt a teljesítményt.

A jobb eredmény nem jelenti, hogy az egerek emberibben gondolkodtak

Az Y alakú labirintus egy szűken meghatározott képességet, az előző útvonal rövid idejű megjegyzését vizsgálta. Nem mérte az intelligenciát, az öntudatot, az érzelmeket vagy az emberre jellemző gondolkodást. Az eredményből ezért nem lehet arra következtetni, hogy az állatok emberi mentális képességekre tettek szert.

A transzplantációval észlelt teljesítményjavulás azt sem bizonyítja, hogy közvetlenül az emberi neuronok állították helyre a munkamemóriát. Ehhez célzottan kellene vizsgálni a beültetett sejtek aktivitását és a feladat során működésbe lépő áramköröket.

Pașca ezért óvatosságra intett az eredmény értelmezésében:

- Óvatosnak kell lennünk azzal, hogy pusztán ebből arra következtessünk, hogy az emberi neuronok közvetlenül felelősek a viselkedésért.

A frontotemporális demencia kutatásában is hasznos lehet

A modell egyik ígéretes alkalmazási területe a frontotemporális demencia vizsgálata. Mivel ebben a környezetben von Economo-neuronokra emlékeztető sejtek is létrejöttek, a jövőben betegektől származó sejtekből készített organoidokkal tanulmányozhatják, hogy ezek a ritka neuronok különösen sérülékenyek-e a betegségben.

A kutatók azt is megvizsgálhatnák, hogy egy lehetséges beavatkozás képes-e megóvni őket a károsodástól. Ez többet árulhatna el a betegség működéséről, mint az elszigetelt sejttenyészetek, mivel az emberi neuronok ebben az esetben egy élő idegrendszer részeként fejlődnének.

Epilepsziánál arra kereshetik a választ, hogy a betegséggel összefüggő emberi idegsejtek létrehoznak-e rendellenes hálózati aktivitást vagy rohamokat, és ezek a zavarok kezeléssel korrigálhatók-e. Az autizmus és más idegrendszeri fejlődési rendellenességek esetében pedig azt elemezhetik, hogy az emberi kérgi áramkörök meghatározott elváltozásai együtt járnak-e következetesen felismerhető működésbeli vagy viselkedési következményekkel.

A tudományos lehetőségek mellett az etikai határokat is vizsgálni kell

Emberi idegszövet beültetése egy másik faj idegrendszerébe elkerülhetetlenül etikai kérdéseket vet fel. Mérlegelni kell, hogy az állatok terhelése és esetleges szenvedése arányban áll-e a kutatás várható hasznával, illetve megszerezhetők-e ugyanazok az információk kevésbé megterhelő eljárással.

Az is fontos kérdés, hogy az egyre összetettebb emberi szövet létrehozhat-e valamilyen előre nem látható tulajdonságot az állatban. A kutatók ezért nemcsak az idegsejtek biológiai változásait, hanem az egerek viselkedését is figyelemmel kísérték.

A munka etikai értékelése már a kísérletek során megkezdődött. A szokásos állatkísérleti felülvizsgálat mellett a Stanford bioetikusai, valamint idegtudósokból, jogi szakértőkből, etikusokból és betegjogi képviselőkből álló külső bizottság is részt vett a kérdések mérlegelésében.

Az etikai megfontolások másik oldalán az áll, hogy a hagyományos állatmodellek nem tudják teljesen visszaadni az emberi idegi áramkörök sajátosságait, az izolált emberi sejtekből pedig hiányzik az élő szervezet összetett környezete. Megfelelőbb modellek nélkül számos neurológiai és pszichiátriai betegség biológiai háttere továbbra is nehezen feltárható.

A Nature folyóiratban ismertetett kutatás ezért nem egy emberi aggyal rendelkező egér létrehozásáról szól. Jelentősége abban rejlik, hogy az emberi idegsejtek egy élő szervezetben vérellátást kaptak, távoli idegrendszeri területekhez kapcsolódtak, és olyan ritka sejttípusokat is létrehoztak, amelyek laboratóriumi körülmények között nehezen fejlődnek ki. A modell így új ablakot nyithat arra, mi történik az emberi agy fejlődése során – és hol csúszhat félre ez a rendkívül összetett folyamat.

Figyelmébe ajánljuk

Így reagál az agy, amikor hirtelen minden megváltozik körülöttünk

Kövesse az Egészségkalauz cikkeit a Google Hírek-ben, a Facebook-on, az Instagramon vagy a X-en,Tiktok-on is!